局所分節性糸球体硬化症の臨床試験（FSGS-CT）

背景/根拠。原発性 FSGS は、小児と成人の両方における末期腎疾患の主な原因であり、10 年以上にわたる患者の 50% で腎機能が完全に失われています。 対照研究がなく、ほとんどの報告に含まれる患者数が少ないため、FSGSのエビデンスに基づく治療ガイドラインは開発されていません。 過去 10 年間、多くの研究で、ステロイド耐性 FSGS 患者を含むネフローゼ症候群患者におけるシクロスポリン A (CSA) による治療の治療効果が報告されています。 ステロイド抵抗性 FSGS における CSA による治療の 2 つの対照試験があり、1 つは小児患者、もう 1 つは成人患者です。 その結果、CSA は、ステロイド抵抗性 FSGS の小児と成人の両方を対象とした対照試験で有効性が確認された唯一の薬剤です。 ステロイド耐性 FSGS 患者の治療におけるミコフェノール酸モフェチル (MMF) の経験は、成人患者と子供を対象とした非対照試験に限定されています。

患者集団。 患者集団は、ステロイド耐性 FSGS の 2 歳から 40 歳までの子供と成人で構成されています。

研究デザイン。 実験計画は、CSA と MMF/パルス ステロイドの 2 つの治療法を比較する、多施設共同、前向き、対照、非盲検無作為化試験です。 両群の治療レジメンには、アンギオテンシン変換酵素阻害薬（ACEI）療法と隔日低用量プレドニゾンも含まれます。 CSAおよびMMF /パルスステロイド治療レジメンは、無作為化後の最初の26週間にわたって実施され、タンパク尿の反応が発生した場合は52週間継続されます。 ACE 阻害成分は、初期治療の中止後、さらに 26 週間継続します。

ロジスティクス構造。 参加者は、5 つのコア コーディネーティング センターの 1 つと提携している北米の 130 を超える参加サイトで募集されます。

主な目的。 この試験の主な目的は、MMF/Pulse ステロイドによる治療が、12 か月にわたるタンパク尿の寛解の誘導において CSA による治療よりも優れているかどうかを判断することです。 主な二次的目的は、MMF/パルスステロイドによる治療がCSAによる治療よりも優れているかどうかを判断することであり、免疫抑制療法の中止後少なくとも6か月間持続するが、ACEIまたはアンギオテンシン受容体遮断薬（ARB）療法を維持しながら寛解を誘導する.

バイオレポジトリ標本。 生物学的および DNA リポジトリの標本のコレクションは、FSGS の病因を調査する補助的な研究のための国家資源として機能します。

治療レジメンの期間とフォローアップ。 無作為化された患者の研究治療期間は、治療に対する反応のレベルによって次のように異なります。 26 週で部分寛解または完全寛解があるが 52 週ではない場合は 52 週、26 週と 52 週の両方の通院で部分寛解または完全寛解が記録された場合は 78 週。 すべての患者について、腎機能の長期評価のための低強度のフォローアップが、治療レジメンの終了後、2008 年 9 月まで維持されます。

包含基準。

• FSGSの徴候または症状の発症時の年齢が2〜40歳、
• -無作為化時の年齢≤40歳、
• -推定糸球体濾過率 (GFR) ≥ 40 ml/分/1.73 平方メートル、
• 尿タンパク/クレアチニン (Up/c) > 1.0 排尿時の最初の午前、
• 生検により、プライマリ FSGS (すべてのサブタイプを含む) が確認されました。
• -56 mg / kgまたは1,680 mgのプレドニゾンの最小累積用量で少なくとも4週間のステロイド治療コースの後に持続的なUp / c <1.0を達成できないことによって確立されたステロイド耐性、および
• -投薬、ベースラインおよびフォローアップの訪問と手順を含む臨床試験プロトコルに従う意欲。

除外基準。

• 二次FSGS、
• -シロリムス、CSA、タクロリムス、MMF、またはアザチオプリン（イムラン）による以前の治療 - - 過去30日間にシトキサン、クロラムブシル、レバミゾール、メトトレキサート、または窒素マスタードで治療された、
• 出産の可能性のある女性の授乳、妊娠、または避妊の拒否、
• -別の治療試験への参加と同時に、または無作為化の30日前に、
• 活動性/重篤な感染症、
• 悪性、
• 血圧 > 140/95 または > 年齢/身長の 95 パーセンタイル、
• 血圧をコントロールすることを主な目的として4つ以上の降圧薬を使用し、
• 以前に診断されたI型またはII型糖尿病（DM IまたはII）、
• -肝硬変または慢性活動性肝疾患の臨床的証拠、
• 絶対好中球数 (ANC) < 2000/mm3 またはヘマトクリット (HCT) < 28%、
• 重大な胃腸障害の病歴、
• 臓器移植、
• -肥満（ステロイド療法前の疾患発症時の推定乾燥重量に基づく）は、2〜20歳の場合はボディマス指数（BMI）> 97パーセンタイル、および21歳以上の場合はBMI > 40 kg / m2として定義されます。
• 研究薬に対するアレルギー、および 17) 同意/同意できない。

治療レジメン。

CSA アーム:

CSA: CSA の初期目標用量は、1 日 5 ～ 6 mg/kg を 1 日 2 回に分けて服用することです。 続いて、12 時間トラフ CSA 血中濃度が 100 ～ 250 ng/ml を維持するように投与量を調整します。 CSA は、無作為化後 12 か月間維持されます。

MMF/パルス ステロイド アーム:

MMF: MMF の目標用量は 1 日あたり 25 ～ 36 mg/kg で、最大用量は 2 g/日で、1 日 2 回の用量に分割され、無作為化後 12 か月間維持されます。

デキサメタゾン: デキサメタゾンの目標用量は 1 回あたり 0.9 mg/kg で、最大用量は 40 mg で、1、2、3、4、5、6、7 週の開始時に 2 日間連続して単回投与されます。 、8、10、12、14、16、18、20、22、24、26、30、34、38、42、46、および 50 の合計 46 回の投与。

両方の治療アーム:

ACEI: アンギオテンシン変換酵素阻害剤の最大許容用量であるリシノプリルを、2 週間間隔で 3 段階で試行します。 目標維持量は、患者の体重に応じて 0.4 mg/kg から 0.6 mg/kg の範囲です。 ACEI による治療に耐えられない患者、または以前に ACEI に耐えられなかった患者には、アンギオテンシン受容体遮断薬 (ARB) ロサルタンが投与されます。 ACEI または ARB 療法の期間は 18 か月です。

プレドニゾン: プレドニゾンの目標用量は、無作為化後の 12 か月の治療期間の最初の 6 か月間、隔日で単回投与として、1 回の投与につき 0.3 mg/kg から最大 15 mg までです。

毒性に対する用量調整：

各治療薬に関連する既知の毒性は、プロトコルに記載されています。 次のように毒性が確認された後、段階的な減量プロトコルが実施されます。

• ステップ 1: 投与量を完全な目標投与量の 2/3 に減らします。
• ステップ 2: ステップ 1 の後も毒性が持続する場合は、用量を目標用量の 1/3 に減らします。
• ステップ 3: ステップ 2 の後も毒性が持続する場合は、投薬を中止してください。 場合によっては、プロトコルは、毒性の寛解に続いて、減量を元に戻す試みを行うべきであると規定しています (逆の順序で段階的シーケンスに従います)。

研究訪問および測定。 主な結果評価の訪問: 研究結果の評価のための主な訪問は、ベースライン時とフォローアップの 26、52、および 78 週に実施されます。 これらの訪問にはそれぞれ、2 回の最初の朝の Up/c、血清および尿の生化学測定の完全なパネル、完全な血球計算、生活の質の評価 (成人では SF-36; 小児では PedsQL)、完全な身体検査、記録が含まれます。薬と副作用、およびリポジトリに保管するための追加の尿、血清、血漿検体。 DNA抽出のための全血は、治療の開始時に収集され、同意した患者用のリポジトリに配置されます。

その他の来院: ベースラインおよび 26、52、および 78 週での主な転帰評価の来院に加えて、Up/c、基本的な血液化学 (BUN、クレアチニン、血清電解質およびグルコース) および血液学の決定のための最初の朝の尿サンプルMMF/パルス ステロイド アームは、無作為化の直後、およびフォローアップの 2、4、6、8、14、20、32、38、44、および 65 週目にも取得されます。 CSAトラフレベル、空腹時脂質、血清アルブミン、およびその他の血液化学は、これらの訪問の指定されたサブセットで取得されます。

有害事象のモニタリング。 すべての入院を含む有害事象、および治験薬の投与量のすべての変更は、フォローアップ期間を通じて記録されます。

部分寛解と完全寛解の定義。 タンパク尿の各プロトコル評価で、部分寛解は、最初の朝の Up/c が 2 回のベースライン測定値の平均から 0.2 ～ 1.0 のレベルまで 50% 以上低下することとして定義されます。 完全な寛解は、Up/c が 0.2 を超えないレベルまで低下することと定義されます。

主要な結果。 主要転帰は、無作為化後の最初の 52 週間の寛解の達成に基づく 6 レベルの序数分類です。 レベル 6 として指定される最も好ましくない転帰は、2 週目から 26 週目までの間に部分寛解または完全寛解が達成されない場合に割り当てられます。 レベル 5 は、参加者が 2 週目から 20 週目の間に少なくとも 1 回の部分寛解または完全寛解を達成したが、26 週目に部分寛解または完全寛解のいずれも達成しなかった場合に割り当てられます。 この定義により、26 週で部分寛解または完全寛解が達成されない場合、26 週後の主要転帰は Up/c の影響を受けず、これらの参加者は主要分析に影響を与えることなく代替療法に切り替えることができます。

26 週目に部分寛解または完全寛解が得られた参加者には、26 週から 52 週までの寛解状態に応じて 1 ～ 4 のスコアが割り当てられます。 レベル 4 は、参加者が 52 週で部分寛解または完全寛解を達成できなかった場合、または 26 週から 52 週までの間に再発が持続した場合に割り当てられます。 参加者が 52 週目に部分寛解を達成した場合、レベル 3 が割り当てられます。 レベル 2 は、参加者が 52 週目に完全寛解を達成し、26 週後から 52 週前までに 0.2 以上の Up/c が少なくとも 1 回ある場合に割り当てられます。 レベル 1 は、参加者が 52 週目に完全寛解を達成し、26 週目の訪問以来 Up/c < 0.2 である場合に割り当てられます。

主な二次転帰。 主な副次評価項目は、52 週から 78 週までの免疫抑制療法を中止した後、ACEI または ARB 治療を継続している間、タンパク尿の寛解がどの程度持続するかを評価する 5 レベルの序数分類です。

その他の結果。 その他の結果には、生活の質の変化、有害事象および腎外合併症の数、および腎機能の維持が含まれます。

サンプルサイズ。 目標サンプルサイズは 500 人の患者です。

一次分析。 一次統計分析では、無作為化された治療グループ間で 6 レベルの主要転帰変数を比較します。 6 つのレベルには、1 (最も有利なカテゴリ) から 6 (最も不利なカテゴリ) の範囲のスコアが割り当てられ、4 つのランダム化のそれぞれにおいて、CSA 群と MMF/パルスステロイド群の間で平均応答スコアが比較されます。ベースラインで推定されたGFRと人種によって定義された階層。 分析は、治療目的によって実行されます。 有意水準5%で両側検定を行います。

研究力。 対照群の寛解率に応じて (一次転帰のレベル 1、2、または 3 に分類)、無作為化された 500 人の患者のサンプル サイズは、10.8 の間の寛解率の絶対増加を検出する 80% の検出力を得るのに十分です。 % と 11.5% MMF/パルス ステロイドと CSA グループの間。