Livmoderhalskræft tidlige endepunkter og determinanter

I de sidste tyve år har store epidemiologiske naturhistoriske undersøgelser spillet en afgørende rolle i at opnå vores nuværende forståelse af cervikal neoplasi. Vi ved nu, at human papillomavirus (HPV) infektion er nødvendig, men ikke tilstrækkelig årsag til livmoderhalskræft. Cervikal patogenese udvikler sig som følger: normal 'giver' onkogen HPV-infektion 'giver' præcancer 'giver' invasiv cancer. Størstedelen af ​​kvinder med onkogene HPV-infektioner vil ikke udvikle kræft, og de fleste HPV-infektioner, selv dem med associerede celleforandringer, går tilbage i løbet af 1-2 år, sandsynligvis udryddet eller kontrolleret af cellulært immunrespons. Mens invasiv cancer og præcancer er histologisk veldefinerede, er den histologiske klassifikation af lavgradige læsioner, nu bedre defineret som HPV-infektion, meget heterogen og dårligt reproducerbar. Det er derfor en udfordring at identificere kvinder med størst risiko for kræft før neoplastisk progression. På nuværende tidspunkt er vi ikke i stand til med nogen nøjagtighed at forudsige, hvilke HPV-infektioner der vil udvikle sig, og hvilke der er blandt flertallet, der går tilbage. I øjeblikket er cytologiske, histologiske og til en vis grad HPV DNA-assays grundlaget for triage, behandling og opfølgning. Selvom denne tilgang har muliggjort en vellykket forebyggelse af livmoderhalskræft, bliver millioner af kvinder hvert år diagnosticeret med HPV-infektioner, og på grund af manglende evne til at skelne dem, der vil udvikle sig, fra dem, der vil gå tilbage, bliver mange kvinder overbehandlet som følge heraf. Det er derfor af ætiologisk interesse og af fordel for folkesundheden at udvikle en metode til at identificere de HPV-inficerede kvinder med risiko for at udvikle sig til præcancer og invasion. At udvikle en nøjagtig og reproducerbar opdeling af prækursorlæsioner (HPV-infektion og precancer) vil kræve viden om de molekylære distinktioner ved hver progressiv sygdomstilstand. Vores mål er derfor en omfattende vurdering af biomarkører for risiko for progressiv cervikal neoplasi og dermed udvikle et nyt sæt biomarkører, der kan skelne dem med størst risiko for livmoderhalskræft fra dem med godartet infektion. Specifikt vil vi i første omgang implementere et tværsnitsstudie for at udvikle en omfattende liste over potentielle risikobiomarkører ved at undersøge livmoderhalsvæv hos kvinder med normal HPV-infektion, præcancer og cancer. De vil måle genekspressionsprofiler for at få et nøjagtigt og omfattende in vivo billede af cervikal neoplasi carcinogenese. Vi foreslår derefter at validere de mest lovende identificerede kandidatbiomarkører i et prospektivt design ved at vurdere deres prædiktive værdier for nøgleresultater relateret til progression (HPV persistens, diagnose af præcancer) eller ikke-progression (HPV-clearance).