Ранние конечные точки и детерминанты рака шейки матки

За последние двадцать лет крупные эпидемиологические исследования естественной истории сыграли решающую роль в достижении нашего нынешнего понимания неоплазии шейки матки. Теперь мы знаем, что инфицирование вирусом папилломы человека (ВПЧ) является необходимой, но недостаточной причиной рака шейки матки. Патогенез шейки матки развивается следующим образом: нормальная «уступает» онкогенной ВПЧ-инфекции «уступает» предраку «уступает» инвазивному раку. У большинства женщин с онкогенными ВПЧ-инфекциями рак не развивается, и большинство ВПЧ-инфекций, даже с ассоциированными клеточными изменениями, регрессируют в течение 1-2 лет, вероятно, ликвидируются или контролируются клеточным иммунным ответом. Более того, в то время как инвазивный рак и предрак хорошо определены гистологически, гистологическая классификация поражений низкой степени злокачественности, которые в настоящее время лучше определяются как ВПЧ-инфекция, очень неоднородна и плохо воспроизводима. Таким образом, выявление женщин с самым высоким риском развития рака до неопластической прогрессии является сложной задачей. В настоящее время мы не можем с какой-либо точностью предсказать, какие инфекции ВПЧ будут прогрессировать, а какие регрессируют. В настоящее время цитологические, гистологические и, в некоторой степени, анализы ДНК ВПЧ являются основой для сортировки, лечения и последующего наблюдения. Хотя этот подход позволил добиться успешных усилий по профилактике рака шейки матки, каждый год у миллионов женщин диагностируют инфекцию ВПЧ, и из-за невозможности отличить тех, у кого прогрессирует заболевание, от тех, у кого регресс, многие женщины в результате получают чрезмерное лечение. Поэтому разработка метода выявления ВПЧ-инфицированных женщин, подверженных риску развития предрака и инвазии, представляет этиологический интерес и представляет пользу для общественного здравоохранения. Для разработки точного и воспроизводимого разделения предраковых поражений (инфекции ВПЧ и предрака) потребуется получение знаний о молекулярных различиях при каждом прогрессирующем болезненном состоянии. Поэтому наша цель состоит в том, чтобы всесторонне оценить биомаркеры риска прогрессирующей неоплазии шейки матки и, таким образом, разработать новый набор биомаркеров, которые могут отличить людей с самым высоким риском рака шейки матки от людей с доброкачественной инфекцией. В частности, мы сначала проведем поперечное исследование для разработки полного списка биомаркеров потенциального риска путем изучения тканей шейки матки у женщин с нормальной инфекцией, ВПЧ-инфекцией, предраком и раком. Они будут измерять профили экспрессии генов, чтобы получить точную и всестороннюю картину канцерогенеза неоплазии шейки матки in vivo. Затем мы предлагаем проверить наиболее многообещающие идентифицированные биомаркеры-кандидаты в проспективном дизайне путем оценки их прогностической ценности для ключевых исходов, связанных с прогрессированием (персистенция ВПЧ, диагностика предрака) или отсутствием прогрессирования (клиренс ВПЧ).