Rané koncové body a determinanty rakoviny děložního čípku

V posledních dvaceti letech hrály velké epidemiologické přírodovědné studie zásadní roli při dosahování našeho současného chápání cervikální neoplazie. Nyní víme, že infekce lidským papilomavirem (HPV) je nezbytná, ale ne dostatečná příčina rakoviny děložního čípku. Cervikální patogeneze se vyvíjí následovně: normální „výtěžky“ onkogenní HPV infekce „výtěžky“ přednádorové „výtěžky“ invazivní rakovina. U většiny žen s onkogenními HPV infekcemi se rakovina nerozvine a většina HPV infekcí, dokonce i těch s přidruženými buněčnými změnami, ustoupí za 1-2 roky, pravděpodobně vymýceny nebo kontrolované buněčnou imunitní odpovědí. Navíc, zatímco invazivní karcinom a prekancer jsou histologicky dobře definovány, histologická klasifikace lézí nízkého stupně, nyní lépe definovaných jako HPV infekce, je velmi heterogenní a špatně reprodukovatelná. Identifikace žen s nejvyšším rizikem rakoviny před progresí nádoru je proto výzvou. V současné době nejsme schopni s žádnou přesností předpovědět, které HPV infekce budou progredovat a které patří k většině, které ustoupí. V současné době jsou základem pro třídění, léčbu a sledování cytologické, histologické a do určité míry i testy HPV DNA. I když tento přístup umožnil úspěšné úsilí o prevenci rakoviny děložního čípku, miliony žen jsou každý rok diagnostikovány s infekcí HPV a kvůli neschopnosti rozlišit ty, u kterých dojde k progresi, od těch, u kterých dojde k regresi, je v důsledku toho mnoho žen přeléčeno. Je proto v etiologickém zájmu a ve prospěch veřejného zdraví vyvinout metodu pro identifikaci žen infikovaných HPV s rizikem progrese do prekancerózy a invaze. Vývoj přesného a reprodukovatelného rozdělení prekurzorových lézí (HPV infekce a prekancerózy) bude vyžadovat získání znalostí o molekulárních rozdílech v každém progresivním chorobném stavu. Naším cílem je proto komplexně zhodnotit biomarkery rizika progresivní cervikální neoplazie a vyvinout tak novou sadu biomarkerů, které dokážou odlišit osoby s nejvyšším rizikem rakoviny děložního čípku od osob s benigní infekcí. Konkrétně nejprve zavedeme průřezovou studii s cílem vyvinout komplexní seznam potenciálních rizikových biomarkerů zkoumáním tkání děložního čípku u žen s normální infekcí, infekcí HPV, prekancerózou a rakovinou. Budou měřit profily genové exprese, aby získali přesný a komplexní in vivo obraz karcinogeneze cervikální neoplazie. Navrhujeme poté validovat nejslibnější identifikované kandidátní biomarkery v prospektivním návrhu posouzením jejich prediktivních hodnot pro klíčové výsledky související s progresí (přetrvávání HPV, diagnóza prekancerózy) nebo neprogresí (clearance HPV).