Frühe Endpunkte und Determinanten von Gebärmutterhalskrebs

In den letzten zwanzig Jahren haben große epidemiologische naturkundliche Studien eine entscheidende Rolle dabei gespielt, unser aktuelles Verständnis der zervikalen Neoplasie zu erreichen. Wir wissen jetzt, dass eine Infektion mit dem humanen Papillomavirus (HPV) eine notwendige, aber keine ausreichende Ursache für Gebärmutterhalskrebs ist. Die zervikale Pathogenese entwickelt sich wie folgt: Normal „ergibt“ eine onkogene HPV-Infektion „ergibt“ eine Krebsvorstufe, „ergibt“ invasiven Krebs. Die Mehrheit der Frauen mit onkogenen HPV-Infektionen entwickeln keinen Krebs, und die meisten HPV-Infektionen, selbst solche mit damit verbundenen zellulären Veränderungen, bilden sich in 1–2 Jahren zurück und werden wahrscheinlich durch die zelluläre Immunantwort ausgerottet oder kontrolliert. Während invasiver Krebs und Krebsvorstufen histologisch gut definiert sind, ist die histologische Klassifizierung niedriggradiger Läsionen, die heute besser als HPV-Infektion definiert werden, sehr heterogen und schlecht reproduzierbar. Daher ist es eine Herausforderung, Frauen mit dem höchsten Krebsrisiko vor der neoplastischen Progression zu identifizieren. Wir können derzeit nicht genau vorhersagen, welche HPV-Infektionen fortschreiten und welche zu den meisten Rückgängen gehören. Derzeit bilden zytologische, histologische und in gewissem Umfang auch HPV-DNA-Tests die Grundlage für Triage, Behandlung und Nachsorge. Obwohl dieser Ansatz erfolgreiche Bemühungen zur Vorbeugung von Gebärmutterhalskrebs ermöglicht hat, werden jedes Jahr bei Millionen von Frauen HPV-Infektionen diagnostiziert, und da nicht unterschieden werden kann, ob die Erkrankung fortschreitet, und wer zurückgeht, werden viele Frauen überbehandelt. Es ist daher von ätiologischem Interesse und von Nutzen für die öffentliche Gesundheit, eine Methode zur Identifizierung der HPV-infizierten Frauen zu entwickeln, bei denen das Risiko einer Krebsvorstufe und einer Invasion besteht. Um eine genaue und reproduzierbare Aufteilung der Vorläuferläsionen (HPV-Infektion und Krebsvorstufe) zu entwickeln, müssen Kenntnisse über die molekularen Unterschiede bei jedem fortschreitenden Krankheitsstadium erworben werden. Unser Ziel ist es daher, Biomarker für das Risiko einer fortschreitenden Gebärmutterhalskrebs-Neoplasie umfassend zu bewerten und so eine neue Reihe von Biomarkern zu entwickeln, die Personen mit dem höchsten Risiko für Gebärmutterhalskrebs von Personen mit einer gutartigen Infektion unterscheiden können. Konkret werden wir zunächst eine Querschnittsstudie durchführen, um eine umfassende Liste potenzieller Risikobiomarker zu entwickeln, indem wir Gebärmutterhalsgewebe von Frauen mit normaler HPV-Infektion, Krebsvorstufe und Krebs untersuchen. Sie werden Genexpressionsprofile messen, um ein genaues und umfassendes In-vivo-Bild der Karzinogenese zervikaler Neoplasien zu erhalten. Wir schlagen vor, dann die vielversprechendsten identifizierten Biomarkerkandidaten in einem prospektiven Design zu validieren, indem wir ihre Vorhersagewerte für wichtige Ergebnisse im Zusammenhang mit Progression (HPV-Persistenz, Diagnose einer Krebsvorstufe) oder Nichtprogression (HPV-Clearance) bewerten.