Wczesne punkty końcowe i determinanty raka szyjki macicy

W ciągu ostatnich dwudziestu lat duże epidemiologiczne badania historii naturalnej odegrały kluczową rolę w osiągnięciu naszego obecnego zrozumienia neoplazji szyjki macicy. Obecnie wiemy, że infekcja wirusem brodawczaka ludzkiego (HPV) jest konieczną, ale niewystarczającą przyczyną raka szyjki macicy. Patogeneza szyjki macicy ewoluuje w następujący sposób: normalne „daje” onkogenne zakażenie HPV „daje” stan przedrakowy „daje” raka inwazyjnego. U większości kobiet z onkogennymi infekcjami HPV nie rozwinie się rak, a większość infekcji HPV, nawet tych z towarzyszącymi zmianami komórkowymi, cofa się w ciągu 1-2 lat, prawdopodobnie wyeliminowana lub kontrolowana przez komórkową odpowiedź immunologiczną. Morevoer, podczas gdy inwazyjny rak i stan przedrakowy są histologicznie dobrze zdefiniowane, histologiczna klasyfikacja zmian o niskim stopniu złośliwości, obecnie lepiej definiowana jako infekcja HPV, jest bardzo niejednorodna i słabo odtwarzalna. Zidentyfikowanie kobiet o najwyższym ryzyku zachorowania na raka przed progresją nowotworu jest zatem wyzwaniem. Obecnie nie jesteśmy w stanie przewidzieć z jakąkolwiek dokładnością, które infekcje HPV będą postępować, a które spośród większości ulegają regresowi. Obecnie testy cytologiczne, histologiczne i do pewnego stopnia HPV DNA są podstawą segregacji, leczenia i obserwacji. Chociaż takie podejście umożliwiło skuteczną profilaktykę raka szyjki macicy, każdego roku u milionów kobiet diagnozuje się zakażenie HPV, a ze względu na niemożność odróżnienia tych, u których wystąpi progresja, od tych, u których nastąpi regres, w rezultacie wiele kobiet jest nadmiernie leczonych. Dlatego w interesie etiologicznym iz korzyścią dla zdrowia publicznego leży opracowanie metody identyfikacji kobiet zakażonych HPV zagrożonych progresją do stanu przedrakowego i inwazji. Opracowanie dokładnego i powtarzalnego podziału zmian prekursorowych (zakażenie HPV i stan przedrakowy) będzie wymagało zdobycia wiedzy na temat różnic molekularnych w każdym postępującym stanie chorobowym. Naszym celem jest zatem wszechstronna ocena biomarkerów ryzyka postępującej neoplazji szyjki macicy, a tym samym opracowanie nowego zestawu biomarkerów, które będą w stanie odróżnić osoby o najwyższym ryzyku raka szyjki macicy od osób z łagodną infekcją. Konkretnie, początkowo przeprowadzimy badanie przekrojowe w celu opracowania obszernej listy potencjalnych biomarkerów ryzyka poprzez badanie tkanek szyjki macicy kobiet z normalną infekcją HPV, stanem przedrakowym i rakiem. Zmierzą profile ekspresji genów, aby uzyskać dokładny i kompleksowy obraz in vivo karcynogenezy nowotworu szyjki macicy. Proponujemy następnie zweryfikować najbardziej obiecujące zidentyfikowane kandydujące biomarkery w prospektywnym projekcie, oceniając ich wartości predykcyjne dla kluczowych wyników związanych z progresją (utrzymywanie się HPV, diagnoza stanu przedrakowego) lub brakiem progresji (klirens HPV).