Livmorhalskreft tidlige endepunkter og determinanter

De siste tjue årene har store epidemiologiske naturhistoriske studier spilt en avgjørende rolle i å oppnå vår nåværende forståelse av cervikal neoplasi. Vi vet nå at humant papillomavirus (HPV)-infeksjon er nødvendig, men ikke tilstrekkelig årsak til livmorhalskreft. Livmorhalspatogenesen utvikler seg som følger: normal 'gir' onkogen HPV-infeksjon 'gir' precancer 'gir' invasiv kreft. Flertallet av kvinner med onkogene HPV-infeksjoner vil ikke utvikle kreft, og de fleste HPV-infeksjoner, selv de med tilhørende celleforandringer, går tilbake i løpet av 1-2 år, sannsynligvis utryddet eller kontrollert av cellulær immunrespons. Dessuten, mens invasiv kreft og precancer er histologisk veldefinerte, er den histologiske klassifiseringen av lavgradige lesjoner, nå bedre definert som HPV-infeksjon, svært heterogen og dårlig reproduserbar. Å identifisere kvinner med høyest risiko for kreft før neoplastisk progresjon er derfor en utfordring. Foreløpig er vi ikke i stand til å forutsi med noen nøyaktighet hvilke HPV-infeksjoner som vil utvikle seg og hvilke som er blant flertallet som går tilbake. For tiden er cytologiske, histologiske og til en viss grad HPV DNA-analyser grunnlaget for triage, behandling og oppfølging. Selv om denne tilnærmingen har tillatt vellykket forebygging av livmorhalskreft, blir millioner av kvinner hvert år diagnostisert med HPV-infeksjoner, og på grunn av manglende evne til å skille de som vil utvikle seg fra de som vil gå tilbake, blir mange kvinner overbehandlet som et resultat. Det er derfor av etiologisk interesse og av fordel for folkehelsen å utvikle en metode for å identifisere de HPV-infiserte kvinnene med risiko for å utvikle seg til precancer og invasjon. For å utvikle en nøyaktig og reproduserbar inndeling av forløperlesjoner (HPV-infeksjon og precancer) vil det kreve kunnskap om de molekylære distinksjonene ved hver progressiv sykdomstilstand. Vårt mål er derfor å utførlig vurdere biomarkører for risiko for progressiv cervical neoplasia, og dermed utvikle et nytt sett med biomarkører som kan skille de med høyest risiko for livmorhalskreft fra de med godartet infeksjon. Spesifikt vil vi innledningsvis implementere en tverrsnittsstudie for å utvikle en omfattende liste over potensielle risikobiomarkører ved å undersøke livmorhalsvev til kvinner med normal HPV-infeksjon, forstadier til kreft og kreft. De vil måle genekspresjonsprofiler for å få et nøyaktig og omfattende in vivo-bilde av cervical neoplasia carcinogenese. Vi foreslår å deretter validere de mest lovende identifiserte biomarkørene i et prospektivt design ved å vurdere deres prediktive verdier for nøkkelutfall relatert til progresjon (HPV-persistens, diagnose av precancer) eller ikke-progresjon (HPV-clearance).