Pilotundersøgelse for patienter med dårlig respons på Deferasirox
Pilotfarmakokinetisk undersøgelse hos patienter med utilstrækkelig respons på Deferasirox (Exjade)
Dette formål med denne undersøgelse er at forstå forskellene mellem mennesker, der har en god respons på deferasirox (exjade) sammenlignet med mennesker, der har en dårlig respons på denne medicin, når de bruges til transfusionsafhængig jernoverbelastning.
Hypotesen er, at patienter med dårligt respons har fysiologiske barrierer for deferasirox, som kan omfatte absorption, farmakokinetik af lægemiddelmetabolisme, hepatisk clearance og/eller genetiske faktorer.
Studieoversigt
Status
Intervention / Behandling
Detaljeret beskrivelse
Formålet med dette forsøg er at undersøge tre potentielle mekanismer for utilstrækkelig respons på Exjade® hos patienter med transfusionsafhængig jernoverbelastning, herunder patienter med thalassæmisyndrom, seglcellesygdom og knoglemarvssvigt.
Hypotese: Patienter har fysiologiske barrierer for at reagere tilstrækkeligt på deferasirox, som kan omfatte absorption, farmakokinetik af lægemiddelmetabolisme, hepatisk clearance og/eller genetiske faktorer.
Studiemål Primært mål
- At evaluere tre potentielle mekanismer for utilstrækkelig respons på deferasirox i en lille gruppe patienter med hæmoglobinopatier.
- Oral farmakokinetik målt med Cmax og AUC efter standarddosis deferasirox.
- Hepatobiliær udskillelsesfunktion
- Tilgængelighed af chelaterbart jernpulje ved deferoxamin-udfordring Sekundære mål(er)
- At identificere risikofaktorer, der kan forudsige tilstrækkelig respons, herunder demografi, sygdomsstatus, tilstedeværelse og sværhedsgrad af leversygdomme, laveste niveauer af deferasirox ved ambulante besøg og farmakogenomi.
- For at undersøge anvendeligheden af potentielle surrogatmål for respons, herunder serumdeferasirox-niveauer, scanning af hepatobiliær iminodieddikesyre (HIDA) nuklearmedicin for at evaluere leverudskillelsesfunktionen og jernudskillelse i urinen ved deferoxaminbelastning.
Dette er en investigator-initieret, pilot-skala, åben fysiologisk vurdering af patienter, der reagerer dårligt på deferasirox sammenlignet med patienter, der reagerer godt. Vi planlægger at studere 2 grupper af patienter: a)10 patienter, der har vist dårlige responser og b) 5 kontrolpatienter med gode responser som defineret nærmere i protokollen. Undersøgelsen har to dele.
Del I: Begge grupper af patienter vil have indlagte fysiologiske vurderinger med en dosis på 35 mg/kg deferasirox.
Del II: Utilstrækkelige respondere, der er kvalificerede til at fortsætte på deferasirox, vil fortsætte med en dosis på 35 mg/kg i tre måneder, i hvilken periode serielle farmakokinetiske niveauer vil blive undersøgt. Kontrolpatienterne vil genoptage deres tidligere klinisk passende dosering (sandsynligvis mindre end 35 mg/kg) og i tre måneder får de også optegnet serielle farmakokinetiske niveauer.
Undersøgelsen vil begynde med et ambulant screeningsbesøg, når demografiske og historiske oplysninger samt en fysisk undersøgelse vil blive indhentet og gennemgået for berettigelse. Ved det besøg vil patienterne kunne underskrive informeret samtykke. Kort efter vil patienter blive indlagt på GCRC på Children's Hospital Boston for del I af undersøgelsen, et 2-3 dages ophold, hvorunder farmakokinetiske og nuklearmedicinske undersøgelser vil blive udført samt udskillelsen af deferoxamin i urinen med jern. Patienter, der er kvalificerede, vil fortsætte til del II af undersøgelsen og i 3 måneder og vil blive overvåget for compliance, PK og ferritinændringer på passende deferasirox-doser.
Undersøgelsestype
Tilmelding (Faktiske)
Fase
- Fase 4
Kontakter og lokationer
Studiesteder
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Forenede Stater, 02115
- Children's Hospital Boston
-
-
Deltagelseskriterier
Berettigelseskriterier
Aldre berettiget til at studere
- Barn
- Voksen
- Ældre voksen
Tager imod sunde frivillige
Beskrivelse
Del I: Inklusionskriterier for utilstrækkelige respondere
- Mandlige eller kvindelige patienter med transfusionsafhængig jernoverbelastning, herunder patienter med thalassæmisyndromer, seglcellesygdom og knoglemarvssvigt.
- Patienter, der i øjeblikket er i behandling med Desferal (desferrioxamin) vil kræve en endags udvaskning før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
- Dosis af deferasirox: >30 mg/kg/dag af deferasirox i mindst 3 måneder
- Ingen forbedring eller forværring af leverens jernindhold (LIC), hvis dette er blevet evalueret på deferasirox i de 3 måneder forud for baseline studierne.
- Alder over 6 år
- Serum Ferritin: Ferritin >1500 ng/ml og stigende over tre måneders periode under behandling med deferasirox.
- Patienterne skulle opnå 'svigt' som beskrevet ovenfor og er muligvis eller ikke i øjeblikket på deferasirox og kan i øjeblikket have tilstrækkelig respons på doser større end eller lig med 35 mg/kg/dag af deferasirox.
- Forventet levetid ≥ 6 måneder
- Skriftligt informeret samtykke fra patienten eller for pædiatriske patienter samtykke fra patientens juridiske værge. Definitionen af begrebet "pædiatrisk" for indskrivning og undersøgelsesudførelse vil være i overensstemmelse med Children's Hospital IRB. Forældre eller juridiske værger vil blive fuldt informeret af investigator om kravene til undersøgelsen. Pædiatriske patienter vil selv blive informeret om deres evner på et sprog og i vendinger, som de er i stand til at forstå. Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra deres værge på patientens vegne i overensstemmelse med national lovgivning. Hvis det er muligt, bør alle patienter også personligt underskrive deres skriftlige informerede samtykke.
Del I: Inklusionskriterier for gode respondere:
- Mandlige eller kvindelige patienter med transfusionsafhængig jernoverbelastning, herunder patienter med thalassæmisyndromer, seglcellesygdom og knoglemarvssvigt.
- Patienter, der i øjeblikket er i behandling med Desferal (desferrioxamin) vil kræve en endags udvaskning før den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
- Serumferritin mindre end eller lig med 1000 ng/ml eller faldende over en 3 måneders periode ved en dosis på mindre end 30 mg/kg deferasirox.
- Alder over 6 år
- Forventet levetid ≥ 6 måneder
- Skriftligt informeret samtykke fra patienten eller for pædiatriske patienter samtykke fra patientens juridiske værge. Definitionen af begrebet "pædiatrisk" for indskrivning og undersøgelsesudførelse vil være i overensstemmelse med Children's Hospital IRB. Forældre eller juridiske værger vil blive fuldt informeret af investigator om kravene til undersøgelsen. Pædiatriske patienter vil selv blive informeret om deres evner på et sprog og i vendinger, som de er i stand til at forstå. Der vil blive indhentet skriftligt informeret samtykke fra deres værge på patientens vegne i overensstemmelse med national lovgivning. Hvis det er muligt, bør alle patienter også personligt underskrive deres skriftlige informerede samtykke.
Eksklusionskriterier for del I:
- Graviditet (som dokumenteret i påkrævet screening laboratorietest) eller amning
- Historie om manglende overholdelse af medicinske regimer eller patienter, der anses for potentielt upålidelige og/eller ikke samarbejdsvillige
- Patienter med transfusionsbehov lig med eller hyppigere end hver tredje uge.
- AST eller ALT > 400 U/L under screening
- Patienter med ukontrolleret systemisk hypertension
- Alvorlig hjerteinsufficiens (NYHA III eller IV) med ukontrolleret og/eller ustabil hjerte- eller kranspulsåresygdom, der ikke kontrolleres af standard medicinsk behandling
- Patienter, der har modtaget behandling med systemisk forsøgslægemiddel inden for de seneste 4 uger eller topisk forsøgslægemiddel inden for de seneste 7 dage eller planlægger at modtage andre forsøgslægemidler, mens de deltog i undersøgelsen
- Allergi over for deferoxamin
- Kendt kontraindikation for at have et nuklearmedicinsk studie
- Enhver anden betingelse, som efter efterforskerens opfattelse ville forhindre afslutningen af retssagen.
- Forudgående mulig toksicitet er ikke et udelukkelseskriterie for del I, fordi patienter kræver et chelateringsmiddel, hvoraf der kun er to. Patienter, som ikke er kvalificerede efter screeningsprocedurer, vil få dette dokumenteret på screeningsloggen. Der vil ikke blive indsamlet yderligere data i CRF for disse patienter.
Eksklusionskriterier for del II:
- Patienter med uacceptabel toksicitet over for deferasirox såsom nyresvigt eller forværret hjertefunktion
- Patienter, som ikke har opnået negativ jernbalance ved den maksimalt tolererede dosis af deferasirox
- Patienter, der har behov for en alternativ chelator af specifikke årsager
- Patienter, der i øjeblikket er indskrevet i modstridende terapeutiske forsøg
- Patienter med serumferritin under 500 ng/ml ved screening
- Enhver anden betingelse, som efter efterforskerens opfattelse ville forhindre afslutningen af retssagen
Studieplan
Hvordan er undersøgelsen tilrettelagt?
Design detaljer
- Primært formål: Behandling
- Tildeling: N/A
- Interventionel model: Enkelt gruppeopgave
- Maskning: Ingen (Åben etiket)
Våben og indgreb
Deltagergruppe / Arm |
Intervention / Behandling |
|---|---|
|
Eksperimentel: Enkelt arm
Alle patienter modtog de samme indgreb med deferoxamin-challenge, deferasirox-dosis med farmakokinetisk overvågning og HIDA-scanning.
Derefter sammenlignede vi svar mellem patienter, der var kendt for at være langsomme respondere på deferasirox og dem, der var kendt for at være hurtige respondere (chelateret godt).
|
Efter en 3-dages udvaskningsperiode fra al chelation får alle patienter en 12 timers infusion af 50 mg/kg deferoxamin med urinopsamling og før og efter blodprøvetagning for at vurdere jern og total jernbindingskapacitet (TIBC) ved atomabsorption.
Andre navne:
Efter en 3-dages udvaskningsperiode fra al chelation havde patienterne en deferasirox-challenge, som blev efterfulgt af en enkelt dosis deferasirox, 35 mg/kg oralt med blodprøver taget før deferasirox og med intervaller i 24 timer efter dosis.
Andre navne:
Alle patienter fik en HIDA-scanning for at vurdere den fysiologiske leverclearance-kapacitet.
|
Hvad måler undersøgelsen?
Primære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Areal under kurven for Deferasirox efter en dosis på 35 mg/kg
Tidsramme: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 og 24 timer efter dosis
|
Area Under the Curve (AUC) 0 til 24 timer efter dosis
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 og 24 timer efter dosis
|
|
Halveringstid af Deferasirox
Tidsramme: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 og 24 timer efter dosis.
|
Alle patienter fik de samme indgreb med deferoxamin-challenge, deferasirox-dosis med farmakokinetisk monitorering. Derefter sammenlignede vi svar mellem patienter, der var kendt for at være langsomme respondere på deferasirox og dem, der var kendt for at være hurtige respondere (chelateret godt). Deferoxamin: Efter en 3-dages udvaskningsperiode fra al chelation får alle patienter en 12 timers infusion af 50 mg/kg deferoxamin med urinopsamling og før og efter blodprøvetagning for at vurdere jern og total jernbindingskapacitet (TIBC) ved atomabsorption. |
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 og 24 timer efter dosis.
|
|
Distributionsvolumen/biotilgængelighed af Deferasirox efter en dosis på 35 mg/kg
Tidsramme: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 og 24 timer efter dosis
|
Distributionsvolumen/biotilgængelighed (Vd/F)
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 og 24 timer efter dosis
|
|
Distributionsvolumen/biotilgængelighed af Deferasirox efter en dosis på 35 mg/kg
Tidsramme: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 og 24 timer efter dosis
|
Fordelingsvolumen/biotilgængelighed (Vd/F), justeret pr. kilogram kropsvægt
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 og 24 timer efter dosis
|
|
Clearance/biotilgængelighed af Deferasirox hos patienter med dårlig respons på Deferasirox sammenlignet med patienter med god respons efter en dosis på 35 mg/kg
Tidsramme: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 og 24 timer efter dosis.
|
Clearance/biotilgængelighed (CL/F)
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 og 24 timer efter dosis.
|
Sekundære resultatmål
Resultatmål |
Foranstaltningsbeskrivelse |
Tidsramme |
|---|---|---|
|
Antal deltagere med polymorfier i gener, der vides at være eller potentielt involveret i Deferasirox-disposition
Tidsramme: 3 måneder
|
Polymorfier i gener, der vides at være eller potentielt involveret i deferasirox-disposition: UGT1a1 (inklusive Gilbert syndrom-promotoren polymorfi, (TA)nTAA),UGT1a3, BRCP/ABCG2, MRP2/ABCC2.
Disse gener blev valgt, fordi deferasirox primært elimineres ved glukuronidering og efterfølgende galdeudskillelse.
|
3 måneder
|
Samarbejdspartnere og efterforskere
Sponsor
Samarbejdspartnere
Efterforskere
- Ledende efterforsker: Deborah Chirnomas, MD, Boston Children's Hospital
Publikationer og nyttige links
Datoer for undersøgelser
Studer store datoer
Studiestart
Primær færdiggørelse (Faktiske)
Studieafslutning (Faktiske)
Datoer for studieregistrering
Først indsendt
Først indsendt, der opfyldte QC-kriterier
Først opslået (Anslået)
Opdateringer af undersøgelsesjournaler
Sidste opdatering sendt (Faktiske)
Sidste opdatering indsendt, der opfyldte kvalitetskontrolkriterier
Sidst verificeret
Mere information
Begreber relateret til denne undersøgelse
Nøgleord
Yderligere relevante MeSH-vilkår
- Metaboliske sygdomme
- Hæmatologiske sygdomme
- Genetiske sygdomme, medfødte
- Anæmi
- Forstyrrelser i jernmetabolisme
- Metabolisme, medfødte fejl
- Anæmi, hæmolytisk, medfødt
- Anæmi, hæmolytisk
- Hæmoglobinopatier
- Metalmetabolisme, medfødte fejl
- Overbelastning af jern
- Anæmi, seglcelle
- Thalassæmi
- beta-thalassæmi
- Hæmokromatose
- Hæmosiderose
- Molekylære mekanismer for farmakologisk virkning
- Chelaterende midler
- Sekvesteringsagenter
- Jernchelateringsmidler
- Sideroforer
- Deferasirox
- Deferoxamin
Andre undersøgelses-id-numre
- 07090349
- NIH/NHLBI 1 K12 HL087164-01
Disse oplysninger blev hentet direkte fra webstedet clinicaltrials.gov uden ændringer. Hvis du har nogen anmodninger om at ændre, fjerne eller opdatere dine undersøgelsesoplysninger, bedes du kontakte register@clinicaltrials.gov. Så snart en ændring er implementeret på clinicaltrials.gov, vil denne også blive opdateret automatisk på vores hjemmeside .