Badanie pilotażowe dla pacjentów ze słabą odpowiedzią na deferazyroks
Pilotażowe badanie farmakokinetyczne u pacjentów z niewystarczającą odpowiedzią na deferazyroks (Exjade)
Celem tego badania jest zrozumienie różnic między osobami, które dobrze reagują na deferazyroks (exjade), a osobami, które słabo reagują na ten lek stosowany w przypadku przetoczenia zależnego od transfuzji przeładowania żelazem.
Hipoteza jest taka, że pacjenci ze słabą odpowiedzią mają fizjologiczne bariery dla deferazyroksu, które mogą obejmować wchłanianie, farmakokinetykę metabolizmu leku, klirens wątrobowy i (lub) czynniki genetyczne.
Przegląd badań
Status
Interwencja / Leczenie
Szczegółowy opis
Celem tego badania jest zbadanie trzech potencjalnych mechanizmów nieodpowiedniej odpowiedzi na Exjade® u pacjentów z przetoczeniem żelazem, w tym pacjentów z zespołami talasemii, niedokrwistością sierpowatokrwinkową i niewydolnością szpiku kostnego.
Hipoteza: Pacjenci mają bariery fizjologiczne uniemożliwiające odpowiednią odpowiedź na deferazyroks, które mogą obejmować wchłanianie, farmakokinetykę metabolizmu leku, klirens wątrobowy i/lub czynniki genetyczne.
Cele studiów Cel główny
- Ocena trzech potencjalnych mechanizmów niewystarczającej odpowiedzi na deferazyroks w małej kohorcie pacjentów z hemoglobinopatiami.
- Farmakokinetyka po podaniu doustnym mierzona za pomocą Cmax i AUC po standardowej dawce deferazyroksu.
- Funkcja wydalnicza wątroby i dróg żółciowych
- Dostępność chelatowalnej puli żelaza po prowokacji deferoksaminą Cel(e) drugorzędny(e)
- Aby zidentyfikować czynniki ryzyka, które mogą przewidzieć odpowiednią odpowiedź, w tym dane demograficzne, status choroby, obecność i ciężkość choroby wątroby, minimalne poziomy deferazyroksu podczas wizyt ambulatoryjnych i farmakogenomię.
- Zbadanie przydatności potencjalnych zastępczych pomiarów odpowiedzi, w tym poziomów deferazyroksu w surowicy, skanu medycyny nuklearnej kwasu iminodioctowego wątroby i dróg żółciowych (HIDA) w celu oceny czynności wydalniczej wątroby i wydalania żelaza z moczem przez prowokację deferoksaminą.
Jest to zainicjowana przez badacza, prowadzona w skali pilotażowej, otwarta ocena fizjologiczna pacjentów słabo reagujących na deferazyroks w porównaniu z pacjentami, którzy reagują dobrze. Planujemy zbadać 2 grupy pacjentów: a) 10 pacjentów, którzy wykazali słabe odpowiedzi i b) 5 pacjentów kontrolnych z dobrymi odpowiedziami, jak określono w dalszej części protokołu. Badanie składa się z dwóch części.
Część I: Obie grupy pacjentów zostaną poddane ocenie fizjologicznej w warunkach szpitalnych z dawką 35 mg/kg deferazyroksu.
Część II: Pacjenci z niewystarczającą odpowiedzią kwalifikujący się do kontynuowania leczenia deferazyroksem będą kontynuować leczenie w dawce 35 mg/kg mc. przez trzy miesiące, w tym czasie badane będą kolejne poziomy farmakokinetyczne. Pacjenci z grupy kontrolnej powrócą do poprzedniego klinicznie odpowiedniego dawkowania (prawdopodobnie mniej niż 35 mg/kg) i przez trzy miesiące będą również pobierani seryjne poziomy farmakokinetyczne.
Badanie rozpocznie się ambulatoryjną wizytą przesiewową, podczas której zostaną uzyskane dane demograficzne i historyczne, a także badanie przedmiotowe i ocenione pod kątem kwalifikowalności. Podczas tej wizyty pacjenci będą mogli podpisać świadomą zgodę. Wkrótce potem pacjenci zostaną przyjęci do GCRC w Szpitalu Dziecięcym w Bostonie na część I badania, 2-3 dniowy pobyt, podczas którego zostaną przeprowadzone badania farmakokinetyczne i medycyny nuklearnej, a także prowokacja wydalania żelaza z moczem deferoksaminy. Pacjenci, którzy się zakwalifikują, będą kontynuować część II badania przez 3 miesiące i będą monitorowani pod kątem przestrzegania zaleceń, zmian farmakokinetycznych i ferrytyny w przypadku stosowania odpowiednich dawek deferazyroksu.
Typ studiów
Zapisy (Rzeczywisty)
Faza
- Faza 4
Kontakty i lokalizacje
Lokalizacje studiów
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Stany Zjednoczone, 02115
- Children's Hospital Boston
-
-
Kryteria uczestnictwa
Kryteria kwalifikacji
Wiek uprawniający do nauki
- Dziecko
- Dorosły
- Starszy dorosły
Akceptuje zdrowych ochotników
Opis
Część I: Kryteria włączenia dla osób reagujących nieodpowiednio
- Mężczyźni i kobiety z przeciążeniem żelazem zależnym od transfuzji, w tym pacjenci z zespołami talasemii, niedokrwistością sierpowatokrwinkową i niewydolnością szpiku kostnego.
- Pacjenci obecnie leczeni produktem Desferal (desferrioksamina) będą wymagać jednodniowego wypłukania przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
- Dawka deferazyroksu: >30 mg/kg/dobę deferazyroksu przez co najmniej 3 miesiące
- Brak poprawy lub pogorszenia zawartości żelaza w wątrobie (LIC), jeśli zostało to ocenione na deferazyroksie w ciągu 3 miesięcy poprzedzających badania podstawowe.
- Wiek powyżej 6 lat
- Ferrytyna w surowicy: Ferrytyna >1500 ng/ml i wzrastająca w ciągu trzech miesięcy podczas przyjmowania deferazyroksu.
- Pacjenci musieli osiągnąć „niepowodzenie”, jak opisano powyżej i mogą być obecnie leczeni deferazyroksem lub nie i mogą obecnie wykazywać odpowiednie odpowiedzi na dawki deferazyroksu większe lub równe 35 mg/kg mc./dobę.
- Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy
- Pisemna świadoma zgoda pacjenta lub w przypadku pacjentów pediatrycznych zgoda opiekuna prawnego pacjenta. Definicja terminu „pediatryczny” na potrzeby rekrutacji i prowadzenia badań będzie zgodna z IRB Szpitala Dziecięcego. Rodzice lub opiekunowie prawni zostaną w pełni poinformowani przez badacza o wymaganiach badania. Sami pacjenci pediatryczni będą informowani zgodnie z ich możliwościami w języku iw sposób dla nich zrozumiały. Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od ich prawnego opiekuna w imieniu pacjenta zgodnie z ustawodawstwem krajowym. Jeśli to możliwe, wszyscy pacjenci powinni również osobiście podpisać pisemną świadomą zgodę.
Część I: Kryteria włączenia dla osób dobrze reagujących:
- Mężczyźni i kobiety z przeciążeniem żelazem zależnym od transfuzji, w tym pacjenci z zespołami talasemii, niedokrwistością sierpowatokrwinkową i niewydolnością szpiku kostnego.
- Pacjenci obecnie leczeni produktem Desferal (desferrioksamina) będą wymagać jednodniowego wypłukania przed podaniem pierwszej dawki badanego leku.
- Stężenie ferrytyny w surowicy jest mniejsze lub równe 1000 ng/ml lub zmniejsza się w okresie 3 miesięcy po dawce deferazyroksu mniejszej niż 30 mg/kg.
- Wiek powyżej 6 lat
- Oczekiwana długość życia ≥ 6 miesięcy
- Pisemna świadoma zgoda pacjenta lub w przypadku pacjentów pediatrycznych zgoda opiekuna prawnego pacjenta. Definicja terminu „pediatryczny” na potrzeby rekrutacji i prowadzenia badań będzie zgodna z IRB Szpitala Dziecięcego. Rodzice lub opiekunowie prawni zostaną w pełni poinformowani przez badacza o wymaganiach badania. Sami pacjenci pediatryczni będą informowani zgodnie z ich możliwościami w języku iw sposób dla nich zrozumiały. Pisemna świadoma zgoda zostanie uzyskana od ich prawnego opiekuna w imieniu pacjenta zgodnie z ustawodawstwem krajowym. Jeśli to możliwe, wszyscy pacjenci powinni również osobiście podpisać pisemną świadomą zgodę.
Kryteria wykluczenia dla części I:
- Ciąża (potwierdzona wymaganym przesiewowym badaniem laboratoryjnym) lub karmienie piersią
- Historia nieprzestrzegania reżimów medycznych lub pacjentów, którzy są uważani za potencjalnie niewiarygodnych i/lub niechętnych do współpracy
- Pacjenci z wymaganiami dotyczącymi transfuzji co trzy tygodnie lub częściej.
- AST lub ALT > 400 j./l podczas badania przesiewowego
- Pacjenci z niekontrolowanym nadciśnieniem układowym
- Ciężka niewydolność serca (klasa III lub IV wg NYHA) z niekontrolowaną i/lub niestabilną chorobą serca lub chorobą wieńcową niekontrolowaną standardową terapią medyczną
- Pacjenci, którzy otrzymywali eksperymentalny lek o działaniu ogólnoustrojowym w ciągu ostatnich 4 tygodni lub badany lek o działaniu miejscowym w ciągu ostatnich 7 dni lub planują otrzymywać inne badane leki podczas udziału w badaniu
- Alergia na deferoksaminę
- Znane przeciwwskazanie do badania medycyny nuklearnej
- Każdy inny warunek, który zdaniem badacza uniemożliwiłby zakończenie badania.
- Wcześniejsza ewentualna toksyczność nie jest kryterium wykluczenia z części I, ponieważ pacjenci wymagają czynnika chelatującego, którego jest tylko dwóch. Żadne dalsze dane nie będą gromadzone w CRF dla tych pacjentów.
Kryteria wykluczenia dla części II:
- Pacjenci z niedopuszczalną toksycznością deferazyroksu, taką jak niewydolność nerek lub pogorszenie czynności serca
- Pacjenci, u których nie udało się osiągnąć ujemnego bilansu żelaza po zastosowaniu maksymalnej tolerowanej dawki deferazyroksu
- Pacjenci, którzy z określonych powodów wymagają alternatywnego środka chelatującego
- Pacjenci, którzy są obecnie zapisani do sprzecznych badań terapeutycznych
- Pacjenci ze stężeniem ferrytyny w surowicy poniżej 500 ng/ml podczas badania przesiewowego
- Każdy inny warunek, który zdaniem badacza uniemożliwiłby zakończenie badania
Plan studiów
Jak projektuje się badanie?
Szczegóły projektu
- Główny cel: Leczenie
- Przydział: Nie dotyczy
- Model interwencyjny: Zadanie dla jednej grupy
- Maskowanie: Brak (otwarta etykieta)
Broń i interwencje
Grupa uczestników / Arm |
Interwencja / Leczenie |
|---|---|
|
Eksperymentalny: Pojedyncze ramię
Wszyscy pacjenci otrzymali takie same interwencje prowokacji deferoksaminą, dawki deferazyroksu z monitorowaniem farmakokinetyki i skanem HIDA.
Następnie porównaliśmy odpowiedzi między pacjentami, o których wiadomo, że wolno reagowali na deferazyroks, a tymi, o których wiadomo, że szybko reagowali (dobrze schelatowani).
|
Po 3-dniowym okresie wypłukiwania wszystkich chelatów, wszyscy pacjenci otrzymują 12-godzinny wlew 50 mg/kg deferoksaminy z pobraniem moczu oraz przed i po pobraniu krwi w celu oceny żelaza i całkowitej zdolności wiązania żelaza (TIBC) przez absorpcję atomową.
Inne nazwy:
Po 3-dniowym okresie wypłukiwania ze wszystkich chelatacji, pacjentom poddano prowokację desferalną, po której podano pojedynczą dawkę deferazyroksu, 35 mg/kg doustnie, z pobraniem krwi przed podaniem deferazyroksu iw odstępach 24 godzin po podaniu dawki.
Inne nazwy:
U wszystkich pacjentów wykonano skan HIDA w celu oceny fizjologicznej zdolności klirensu wątroby.
|
Co mierzy badanie?
Podstawowe miary wyniku
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Pole pod krzywą deferazyroksu po podaniu dawki 35 mg/kg
Ramy czasowe: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny po podaniu
|
Pole pod krzywą (AUC) 0 do 24 godzin po podaniu dawki
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny po podaniu
|
|
Okres półtrwania deferazyroksu
Ramy czasowe: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny po podaniu.
|
Wszyscy pacjenci otrzymali te same interwencje prowokacji deferoksaminą, dawkę deferazyroksu z monitorowaniem farmakokinetyki. Następnie porównaliśmy odpowiedzi między pacjentami, o których wiadomo, że wolno reagowali na deferazyroks, a tymi, o których wiadomo, że szybko reagowali (dobrze schelatowani). Deferoksamina: Po 3-dniowym okresie wypłukiwania wszystkich chelatów wszyscy pacjenci otrzymują 12-godzinny wlew 50 mg/kg deferoksaminy z pobraniem moczu oraz pobraniem próbek krwi przed i po, aby ocenić żelazo i całkowitą zdolność wiązania żelaza (TIBC) metodą absorpcji atomowej. |
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny po podaniu.
|
|
Objętość dystrybucji/dostępność biologiczna deferazyroksu po podaniu dawki 35 mg/kg mc.
Ramy czasowe: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny po podaniu
|
Objętość dystrybucji/dostępność biologiczna (Vd/F)
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny po podaniu
|
|
Objętość dystrybucji/dostępność biologiczna deferazyroksu po podaniu dawki 35 mg/kg mc.
Ramy czasowe: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny po podaniu
|
Objętość dystrybucji/biodostępność (Vd/F), dostosowana do kilograma masy ciała
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny po podaniu
|
|
Klirens/biodostępność deferazyroksu u pacjentów ze słabą odpowiedzią na deferazyroks w porównaniu z pacjentami z dobrą odpowiedzią po dawce 35 mg/kg mc.
Ramy czasowe: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny po podaniu.
|
Klirens/biodostępność (CL/F)
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 i 24 godziny po podaniu.
|
Miary wyników drugorzędnych
Miara wyniku |
Opis środka |
Ramy czasowe |
|---|---|---|
|
Liczba uczestników z polimorfizmami w genach, o których wiadomo, że są lub potencjalnie zaangażowane w dyspozycję deferazyroksu
Ramy czasowe: 3 miesiące
|
Polimorfizmy w genach, o których wiadomo, że są lub potencjalnie zaangażowane w dyspozycję deferazyroksu: UGT1a1 (w tym polimorfizm promotora zespołu Gilberta, (TA)nTAA), UGT1a3, BRCP/ABCG2, MRP2/ABCC2.
Wybrano te geny, ponieważ deferazyroks jest eliminowany głównie przez glukuronidację, a następnie wydalanie z żółcią.
|
3 miesiące
|
Współpracownicy i badacze
Sponsor
Współpracownicy
Śledczy
- Główny śledczy: Deborah Chirnomas, MD, Boston Children's Hospital
Publikacje i pomocne linki
Daty zapisu na studia
Główne daty studiów
Rozpoczęcie studiów
Zakończenie podstawowe (Rzeczywisty)
Ukończenie studiów (Rzeczywisty)
Daty rejestracji na studia
Pierwszy przesłany
Pierwszy przesłany, który spełnia kryteria kontroli jakości
Pierwszy wysłany (Szacowany)
Aktualizacje rekordów badań
Ostatnia wysłana aktualizacja (Rzeczywisty)
Ostatnia przesłana aktualizacja, która spełniała kryteria kontroli jakości
Ostatnia weryfikacja
Więcej informacji
Terminy związane z tym badaniem
Słowa kluczowe
Dodatkowe istotne warunki MeSH
- Choroby metaboliczne
- Choroby hematologiczne
- Choroby genetyczne, wrodzone
- Niedokrwistość
- Zaburzenia metabolizmu żelaza
- Metabolizm, Wrodzone Błędy
- Anemia, hemolityczna, wrodzona
- Anemia, hemoliza
- Hemoglobinopatie
- Metabolizm metali, błędy wrodzone
- Przeciążenie żelazem
- Anemia, sierpowata komórka
- Talasemia
- beta-talasemia
- Hemochromatoza
- Hemosyderoza
- Molekularne mechanizmy działania farmakologicznego
- Środki chelatujące
- Agenci sekwestrujący
- Środki chelatujące żelazo
- Siderofory
- Deferazyroks
- Deferoksamina
Inne numery identyfikacyjne badania
- 07090349
- NIH/NHLBI 1 K12 HL087164-01
Te informacje zostały pobrane bezpośrednio ze strony internetowej clinicaltrials.gov bez żadnych zmian. Jeśli chcesz zmienić, usunąć lub zaktualizować dane swojego badania, skontaktuj się z register@clinicaltrials.gov. Gdy tylko zmiana zostanie wprowadzona na stronie clinicaltrials.gov, zostanie ona automatycznie zaktualizowana również na naszej stronie internetowej .