Pilottitutkimus potilaille, joilla on huono vaste deferasiroksiin
Pilottifarmakokineettinen tutkimus potilailla, joilla on riittämätön vaste deferasiroksiin (Exjade)
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on ymmärtää eroja ihmisten välillä, joilla on hyvä vaste deferasiroksiin (exjade) verrattuna ihmisiin, joilla on huono vaste tälle lääkkeelle, kun niitä käytetään verensiirrosta riippuvaisen raudan ylikuormituksen hoitoon.
Oletuksena on, että potilailla, joilla on huono vaste, on deferasiroksille fysiologisia esteitä, joita voivat olla imeytyminen, lääkeaineenvaihdunnan farmakokinetiikka, maksapuhdistuma ja/tai geneettiset tekijät.
Tutkimuksen yleiskatsaus
Tila
Interventio / Hoito
Yksityiskohtainen kuvaus
Tämän tutkimuksen tarkoituksena on tutkia kolmea mahdollista mekanismia riittämättömälle vasteelle Exjade®-hoitoon potilailla, joilla on verensiirrosta riippuvainen raudan ylikuormitus, mukaan lukien potilaat, joilla on talassemiaoireyhtymiä, sirppisolusairaus ja luuytimen vajaatoiminta.
Hypoteesi: Potilailla on fysiologisia esteitä reagoida riittävästi deferasiroksiin. Näitä esteitä voivat olla imeytyminen, lääkeaineenvaihdunnan farmakokinetiikka, maksapuhdistuma ja/tai geneettiset tekijät.
Opintojen tavoitteet Ensisijainen tavoite
- Arvioida kolme mahdollista mekanismia riittämättömälle vasteelle deferasiroksille pienellä potilaiden ryhmällä, joilla on hemoglobinopatia.
- Suun kautta otettava farmakokinetiikka mitattuna Cmax- ja AUC-arvoilla normaaliannoksen deferasiroksin jälkeen.
- Maksan ja sappien eritystoiminto
- Kelatoituvan rautapoolin saatavuus deferoksamiinihaastuksella Toissijainen tavoite (-tavoitteet)
- Tunnistaa riskitekijät, jotka voivat ennustaa riittävän vasteen, mukaan lukien demografiset tiedot, sairauden tila, maksasairauden esiintyminen ja vaikeusaste, deferasiroksin vähimmäistasot avohoitokäynneillä ja farmakogenomiikka.
- Mahdollisten vastemittausten hyödyllisyyden tutkimiseksi, mukaan lukien seerumin deferasiroksitasot, hepatobiliary Iminodietic Acid (HIDA) -nukleaarinen lääketutkimus maksan erittymistoiminnan ja virtsan raudan erittymisen arvioimiseksi deferoksamiinialtistuksella.
Tämä on tutkijan aloitteesta pilottiluokan avoin fysiologinen arvio potilaista, jotka reagoivat huonosti deferasiroksiin verrattuna potilaisiin, jotka reagoivat hyvin. Aiomme tutkia 2 potilasryhmää: a) 10 potilasta, joilla on ollut huono vaste ja b) 5 verrokkipotilasta, joilla on hyvä vaste, kuten protokollassa on määritelty. Tutkimuksessa on kaksi osaa.
Osa I: Molemmille potilasryhmille tehdään laitosfysiologiset arvioinnit deferasiroksiannoksella 35 mg/kg.
Osa II: Riittämättömät hoitovasteet, jotka ovat kelvollisia jatkamaan deferasiroksihoitoa, jatkavat annoksella 35 mg/kg kolmen kuukauden ajan, jonka aikana tutkitaan sarja farmakokineettisiä tasoja. Kontrollipotilaat jatkavat aiemman kliinisesti tarkoituksenmukaisen annoksen antamista (todennäköisesti alle 35 mg/kg), ja myös farmakokineettiset tasot lasketaan sarjaan kolmen kuukauden ajan.
Tutkimus alkaa avohoidon seulontakäynnillä, jolloin hankitaan demografiset ja historialliset tiedot sekä fyysinen tarkastus ja tarkistetaan kelpoisuus. Tällä käynnillä potilaat voivat allekirjoittaa tietoisen suostumuksen. Pian tämän jälkeen potilaat viedään Bostonin lastensairaalan GCRC:hen tutkimuksen osaan I, 2-3 päivän oleskeluun, jonka aikana suoritetaan PK- ja isotooppilääketieteen tutkimuksia sekä deferoksamiinin virtsan raudan erittymishaaste. Potilaat, jotka ovat kelvollisia, jatkavat tutkimuksen osaan II ja 3 kuukauden ajan, ja heitä seurataan hoitomyöntyvyyden, PK- ja ferritiinimuutosten suhteen asianmukaisilla deferasiroksiannoksilla.
Opintotyyppi
Ilmoittautuminen (Todellinen)
Vaihe
- Vaihe 4
Yhteystiedot ja paikat
Opiskelupaikat
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Yhdysvallat, 02115
- Children's Hospital Boston
-
-
Osallistumiskriteerit
Kelpoisuusvaatimukset
Opintokelpoiset iät
- Lapsi
- Aikuinen
- Vanhempi Aikuinen
Hyväksyy terveitä vapaaehtoisia
Kuvaus
Osa I: Kriteerit riittämättömien vasteiden mukaan
- Mies- tai naispotilaat, joilla on verensiirrosta riippuvainen raudan ylikuormitus, mukaan lukien potilaat, joilla on talassemiaoireyhtymä, sirppisolusairaus ja luuytimen vajaatoiminta.
- Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä Desferal-hoitoa (desferrioksamiini), tarvitsevat yhden päivän huuhtelun ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
- Deferasiroksiannos: >30 mg/kg/vrk deferasiroksia vähintään 3 kuukauden ajan
- Maksan rautapitoisuuden (LIC) paraneminen tai paheneminen ei ole tapahtunut, jos tämä on arvioitu deferasiroksilla 3 kuukauden aikana ennen lähtötilannetutkimuksia.
- Ikä yli 6 vuotta
- Seerumin ferritiini: Ferritiini > 1500 ng/ml ja nousee kolmen kuukauden aikana deferasiroksihoidon aikana.
- Potilaiden täytyi saavuttaa edellä kuvattu "epäonnistuminen", ja he voivat nyt käyttää tai olla saamatta deferasiroksia, ja heillä saattaa tällä hetkellä olla riittävä vaste annoksilla, jotka ovat suurempia tai yhtä suuria kuin 35 mg/kg/vrk.
- Elinajanodote ≥ 6 kuukautta
- Potilaan kirjallinen tietoinen suostumus tai lapsipotilailla potilaan laillisen huoltajan suostumus. Termi "pediatria" määritellään ilmoittautumisen ja tutkimuksen suorittamisen osalta lastensairaalan IRB:n mukaisesti. Tutkija tiedottaa vanhemmille tai laillisille huoltajille täydellisesti tutkimuksen vaatimuksista. Lapsipotilaat itse saavat tietoa heidän kykyjensä mukaan kielellä ja sellaisilla termeillä, joita he voivat ymmärtää. Kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan heidän lailliselta huoltajaltaan potilaan puolesta kansallisen lainsäädännön mukaisesti. Mahdollisuuksien mukaan kaikkien potilaiden tulee myös henkilökohtaisesti allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumuksensa.
Osa I: Hyvien vastaajien mukaanottokriteerit:
- Mies- tai naispotilaat, joilla on verensiirrosta riippuvainen raudan ylikuormitus, mukaan lukien potilaat, joilla on talassemiaoireyhtymä, sirppisolusairaus ja luuytimen vajaatoiminta.
- Potilaat, jotka saavat tällä hetkellä Desferal-hoitoa (desferrioksamiini), tarvitsevat yhden päivän huuhtelun ennen ensimmäistä tutkimuslääkkeen annosta.
- Seerumin ferritiini on alle tai yhtä suuri kuin 1000 ng/ml tai se laskee 3 kuukauden aikana alle 30 mg/kg deferasiroksiannoksella.
- Ikä yli 6 vuotta
- Elinajanodote ≥ 6 kuukautta
- Potilaan kirjallinen tietoinen suostumus tai lapsipotilailla potilaan laillisen huoltajan suostumus. Termi "pediatria" määritellään ilmoittautumisen ja tutkimuksen suorittamisen osalta lastensairaalan IRB:n mukaisesti. Tutkija tiedottaa vanhemmille tai laillisille huoltajille täydellisesti tutkimuksen vaatimuksista. Lapsipotilaat itse saavat tietoa heidän kykyjensä mukaan kielellä ja sellaisilla termeillä, joita he voivat ymmärtää. Kirjallinen tietoinen suostumus hankitaan heidän lailliselta huoltajaltaan potilaan puolesta kansallisen lainsäädännön mukaisesti. Mahdollisuuksien mukaan kaikkien potilaiden tulee myös henkilökohtaisesti allekirjoittaa kirjallinen tietoinen suostumuksensa.
Osan I poissulkemiskriteerit:
- Raskaus (vaaditussa seulontalaboratoriotestissä dokumentoituna) tai imetys
- Aiempi lääketieteellisten hoito-ohjelmien noudattamatta jättäminen tai potilaat, joiden katsotaan olevan mahdollisesti epäluotettavia ja/tai yhteistyöhaluttomia
- Potilaat, joiden verensiirtotarve on yhtä suuri tai useammin kuin kolmen viikon välein.
- AST tai ALT > 400 U/L seulonnan aikana
- Potilaat, joilla on hallitsematon systeeminen hypertensio
- Vaikea sydämen vajaatoiminta (NYHA III tai IV), johon liittyy hallitsematon ja/tai epästabiili sydän- tai sepelvaltimotauti, jota ei saada hallintaan tavanomaisella lääkehoidolla
- Potilaat, jotka ovat saaneet hoitoa systeemisellä tutkimuslääkkeellä viimeisten 4 viikon aikana tai paikallisesti käytettävällä tutkimuslääkkeellä viimeisen 7 päivän aikana tai jotka suunnittelevat muiden tutkimuslääkkeiden saamista tutkimukseen osallistumisen aikana
- Allergia deferoksamiinille
- Tunnettu vasta-aihe isotooppilääketieteen tutkimukselle
- Mikä tahansa muu ehto, joka tutkijan mielestä estäisi oikeudenkäynnin loppuun saattamisen.
- Aiempi mahdollinen myrkyllisyys ei ole osan I poissulkemiskriteeri, koska potilaat tarvitsevat kelatoivaa ainetta, josta on vain kaksi. Potilaat, jotka todetaan kelpaamattomiksi seulontatoimenpiteiden jälkeen, kirjataan seulontalokiin. Näistä potilaista ei kerätä enempää tietoja CRF:ään.
Osan II poissulkemiskriteerit:
- Potilaat, joilla on kohtuuttoman toksinen deferasiroksi, kuten munuaisten vajaatoiminta tai sydämen toiminnan heikkeneminen
- Potilaat, jotka eivät ole saavuttaneet negatiivista rautatasapainoa suurimmalla siedetyllä deferasiroksiannoksella
- Potilaat, jotka tarvitsevat vaihtoehtoista kelaattoria tietyistä syistä
- Potilaat, jotka ovat tällä hetkellä mukana ristiriitaisissa terapeuttisissa kokeissa
- Potilaat, joiden seerumin ferritiini on alle 500 ng/ml seulonnassa
- Mikä tahansa muu ehto, joka tutkijan mielestä estäisi oikeudenkäynnin loppuun saattamisen
Opintosuunnitelma
Miten tutkimus on suunniteltu?
Suunnittelun yksityiskohdat
- Ensisijainen käyttötarkoitus: Hoito
- Jako: Ei käytössä
- Inventiomalli: Yksittäinen ryhmätehtävä
- Naamiointi: Ei mitään (avoin tarra)
Aseet ja interventiot
Osallistujaryhmä / Arm |
Interventio / Hoito |
|---|---|
|
Kokeellinen: Yksikäsi
Kaikki potilaat saivat samat interventiot: deferoksamiinialtistus, deferasiroksiannos, farmakokineettinen seuranta ja HIDA-skannaus.
Sitten vertailimme vasteita potilaiden välillä, joiden tiedettiin reagoivan hitaasti deferasiroksiin, ja niiden potilaiden välillä, joiden tiedettiin reagoivan nopeasti (kelatoituivat hyvin).
|
Kolmen päivän poistumisjakson jälkeen kaikista kelaateista kaikille potilaille annetaan 12 tunnin infuusio 50 mg/kg deferoksamiinia virtsan keruun sekä ennen ja jälkeen verinäytteiden ottamiseksi raudan ja kokonaisraudan sitomiskapasiteetin (TIBC) arvioimiseksi atomiabsorptiolla.
Muut nimet:
3 päivän poistumisjakson jälkeen kaikista kelatoinnista potilailla oli desferal-altistus, jota seurasi kerta-annos deferasiroksia, 35 mg/kg suun kautta ja verinäyte otettiin ennen deferasiroksia ja 24 tunnin välein annoksen jälkeen.
Muut nimet:
Kaikille potilaille tehtiin HIDA-skannaus maksan fysiologisen puhdistumakapasiteetin arvioimiseksi.
|
Mitä tutkimuksessa mitataan?
Ensisijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Deferasiroksikäyrän alla oleva alue 35 mg/kg annoksen jälkeen
Aikaikkuna: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen
|
Käyrän alla oleva alue (AUC) 0–24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen
|
|
Deferasiroxin puoliintumisaika
Aikaikkuna: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia annoksen jälkeen.
|
Kaikki potilaat saivat saman deferoksamiinialtistuksen, deferasiroksiannoksen ja farmakokineettisen seurannan. Sitten vertailimme vasteita potilaiden välillä, joiden tiedettiin reagoivan hitaasti deferasiroksiin, ja niiden potilaiden välillä, joiden tiedettiin reagoivan nopeasti (kelatoituivat hyvin). Deferoksamiini: Kaikista kelaateista 3 päivän pesujakson jälkeen kaikille potilaille annetaan 12 tunnin infuusio 50 mg/kg deferoksamiinia virtsan keruun sekä ennen ja jälkeen verinäytteiden ottamiseksi raudan ja raudan kokonaissitoutumiskapasiteetin (TIBC) arvioimiseksi atomiabsorption perusteella. |
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia annoksen jälkeen.
|
|
Deferasiroksin jakautumistilavuus/biologinen hyötyosuus annoksen 35 mg/kg jälkeen
Aikaikkuna: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen
|
Jakautumistilavuus/biologinen hyötyosuus (Vd/F)
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen
|
|
Deferasiroksin jakautumistilavuus/biologinen hyötyosuus annoksen 35 mg/kg jälkeen
Aikaikkuna: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen
|
Jakautumistilavuus/biologinen hyötyosuus (Vd/F), säädetty painokiloa kohti
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia annoksen ottamisen jälkeen
|
|
Deferasiroksin puhdistuma/biologinen hyötyosuus potilailla, joilla on huono vaste deferasiroksiin verrattuna potilaisiin, joilla on hyvä vaste 35 mg/kg annoksen jälkeen
Aikaikkuna: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia annoksen jälkeen.
|
Puhdistus/biologinen hyötyosuus (CL/F)
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 ja 24 tuntia annoksen jälkeen.
|
Toissijaiset tulostoimenpiteet
Tulosmittaus |
Toimenpiteen kuvaus |
Aikaikkuna |
|---|---|---|
|
Niiden osallistujien määrä, joilla on polymorfismeja geeneissä, joiden tiedetään olevan tai mahdollisesti osallisena deferasiroksiin
Aikaikkuna: 3 kuukautta
|
Polymorfismit geeneissä, joiden tiedetään olevan tai mahdollisesti mukana deferasiroksidispositiossa: UGT1a1 (mukaan lukien Gilbertin oireyhtymän promoottoripolymorfismi, (TA)nTAA), UGT1a3, BRCP/ABCG2, MRP2/ABCC2.
Nämä geenit valittiin, koska deferasiroksi eliminoituu ensisijaisesti glukuronidaation ja myöhemmän sappierityksen kautta.
|
3 kuukautta
|
Yhteistyökumppanit ja tutkijat
Sponsori
Yhteistyökumppanit
Tutkijat
- Päätutkija: Deborah Chirnomas, MD, Boston Children's Hospital
Julkaisuja ja hyödyllisiä linkkejä
Opintojen ennätyspäivät
Opi tärkeimmät päivämäärät
Opiskelun aloitus
Ensisijainen valmistuminen (Todellinen)
Opintojen valmistuminen (Todellinen)
Opintoihin ilmoittautumispäivät
Ensimmäinen lähetetty
Ensimmäinen toimitettu, joka täytti QC-kriteerit
Ensimmäinen Lähetetty (Arvioitu)
Tutkimustietojen päivitykset
Viimeisin päivitys julkaistu (Todellinen)
Viimeisin lähetetty päivitys, joka täytti QC-kriteerit
Viimeksi vahvistettu
Lisää tietoa
Tähän tutkimukseen liittyvät termit
Avainsanat
Muita asiaankuuluvia MeSH-ehtoja
- Metaboliset sairaudet
- Hematologiset sairaudet
- Geneettiset sairaudet, synnynnäiset
- Anemia
- Rautaaineenvaihduntahäiriöt
- Aineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Anemia, hemolyyttinen, synnynnäinen
- Anemia, hemolyyttinen
- Hemoglobinopatiat
- Metalliaineenvaihdunta, synnynnäiset virheet
- Raudan ylikuormitus
- Anemia, sirppisolu
- Talassemia
- beeta-talassemia
- Hemokromatoosi
- Hemosideroosi
- Farmakologisen vaikutuksen molekyylimekanismit
- Kelatointiaineet
- Sekvestoivat aineet
- Rautaa kelatoivat aineet
- Sideroforit
- Deferasiroksi
- Deferoksamiini
Muut tutkimustunnusnumerot
- 07090349
- NIH/NHLBI 1 K12 HL087164-01
Nämä tiedot haettiin suoraan verkkosivustolta clinicaltrials.gov ilman muutoksia. Jos sinulla on pyyntöjä muuttaa, poistaa tai päivittää tutkimustietojasi, ota yhteyttä register@clinicaltrials.gov. Heti kun muutos on otettu käyttöön osoitteessa clinicaltrials.gov, se päivitetään automaattisesti myös verkkosivustollemme .