Cette page a été traduite automatiquement et l'exactitude de la traduction n'est pas garantie. Veuillez vous référer au version anglaise pour un texte source.

Étude pilote pour les patients ayant une mauvaise réponse au déférasirox

8 février 2024 mis à jour par: Ellis Neufeld, Boston Children's Hospital

Étude pharmacocinétique pilote chez des patients présentant une réponse inadéquate au déférasirox (Exjade)

Le but de cette étude est de comprendre les différences entre les personnes qui ont une bonne réponse au déférasirox (exjade) par rapport aux personnes qui ont une mauvaise réponse à ce médicament lorsqu'il est utilisé pour une surcharge en fer dépendante des transfusions.

L'hypothèse est que les patients ayant de faibles réponses ont des barrières physiologiques au déférasirox qui peuvent inclure l'absorption, la pharmacocinétique du métabolisme des médicaments, la clairance hépatique et/ou des facteurs génétiques.

Aperçu de l'étude

Statut

Complété

Les conditions

Intervention / Traitement

Description détaillée

Le but de cet essai est d'examiner trois mécanismes potentiels de réponse inadéquate à Exjade® chez les patients présentant une surcharge en fer dépendante des transfusions, y compris les patients atteints de syndromes de thalassémie, de drépanocytose et d'insuffisance médullaire.

Hypothèse : Les patients ont des barrières physiologiques pour répondre adéquatement au déférasirox qui peuvent inclure l'absorption, la pharmacocinétique du métabolisme du médicament, la clairance hépatique et/ou des facteurs génétiques.

Objectifs de l'étude Objectif principal

  • Évaluer trois mécanismes potentiels de réponse inadéquate au déférasirox dans une petite cohorte de patients atteints d'hémoglobinopathies.
  • Pharmacocinétique orale mesurée avec la Cmax et l'ASC après une dose standard de déférasirox.
  • Fonction excrétrice hépatobiliaire
  • Accessibilité du pool de fer chélatable par provocation à la déféroxamine Objectif(s) secondaire(s)
  • Identifier les facteurs de risque qui peuvent prédire une réponse adéquate, notamment les données démographiques, l'état de la maladie, la présence et la gravité d'une maladie hépatique, les niveaux de déférasirox lors des consultations externes et la pharmacogénomique.
  • Pour étudier l'utilité des mesures de substitution potentielles de la réponse, y compris les taux sériques de déférasirox, l'analyse de la médecine nucléaire de l'acide hépatobiliaire iminodiacétique (HIDA) pour évaluer la fonction d'excrétion hépatique et l'excrétion urinaire de fer par défi à la déféroxamine.

Il s'agit d'une évaluation physiologique ouverte, à l'échelle pilote, initiée par l'investigateur, des patients qui répondent mal au déférasirox par rapport aux patients qui répondent bien. Nous prévoyons d'étudier 2 groupes de patients : a) 10 patients qui ont démontré de mauvaises réponses et b) 5 patients témoins avec de bonnes réponses comme défini plus loin dans le protocole. L'étude comporte deux parties.

Partie I : Les deux groupes de patients subiront des évaluations physiologiques en milieu hospitalier avec une dose de 35 mg/kg de déférasirox.

Partie II : Les répondeurs insuffisants éligibles pour continuer le déférasirox continueront à prendre une dose de 35 mg/kg pendant trois mois au cours desquels les niveaux pharmacocinétiques en série seront étudiés. Les patients témoins reprendront leur dosage cliniquement approprié précédent (probablement moins de 35 mg/kg) et pendant trois mois, des niveaux pharmacocinétiques en série seront également établis.

L'étude débutera par une visite de dépistage ambulatoire lorsque des informations démographiques et historiques ainsi qu'un examen physique seront obtenus et examinés pour l'éligibilité. Lors de cette visite, les patients pourront signer un consentement éclairé. Peu de temps après, les patients seront admis au GCRC du Children's Hospital de Boston pour la partie I de l'étude, un séjour de 2 à 3 jours au cours duquel des études pharmacocinétiques et de médecine nucléaire seront réalisées ainsi que le défi de l'excrétion de fer urinaire à la déféroxamine. Les patients éligibles poursuivront la partie II de l'étude, et pendant 3 mois et seront surveillés pour la conformité, les changements PK et la ferritine aux doses appropriées de déférasirox.

Type d'étude

Interventionnel

Inscription (Réel)

15

Phase

  • Phase 4

Contacts et emplacements

Cette section fournit les coordonnées de ceux qui mènent l'étude et des informations sur le lieu où cette étude est menée.

Lieux d'étude

  • États-Unis
    • Massachusetts
      • Boston, Massachusetts, États-Unis, 02115
        • Children's Hospital Boston

Critères de participation

Les chercheurs recherchent des personnes qui correspondent à une certaine description, appelée critères d'éligibilité. Certains exemples de ces critères sont l'état de santé général d'une personne ou des traitements antérieurs.

Critère d'éligibilité

Âges éligibles pour étudier

  • Enfant
  • Adulte
  • Adulte plus âgé

Accepte les volontaires sains

Non

La description

Partie I : Critères d'inclusion pour les répondants inadéquats

  • Patients masculins ou féminins présentant une surcharge en fer dépendante des transfusions, y compris les patients atteints de syndromes de thalassémie, de drépanocytose et d'insuffisance médullaire.
  • Les patients actuellement sous traitement par Desferal (desferrioxamine) auront besoin d'un lavage d'un jour avant la première dose du médicament à l'étude.
  • Dose de déférasirox : > 30 mg/kg/jour de déférasirox pendant au moins 3 mois
  • Aucune amélioration ou aggravation de la teneur en fer du foie (LIC) si celle-ci a été évaluée sous déférasirox dans les 3 mois précédant les études de base.
  • Âge supérieur à 6 ans
  • Ferritine sérique : Ferritine > 1 500 ng/ml et augmentation sur une période de trois mois sous déférasirox.
  • Les patients devaient obtenir un « échec » comme décrit ci-dessus précédemment et peuvent ou non être actuellement sous déférasirox et peuvent actuellement avoir des réponses adéquates à des doses supérieures ou égales à 35 mg/kg/jour de déférasirox.
  • Espérance de vie ≥ 6 mois
  • Consentement éclairé écrit du patient ou, pour les patients pédiatriques, consentement du tuteur légal du patient. La définition du terme « pédiatrique » pour l'inscription et la conduite de l'étude sera conforme à l'IRB de l'hôpital pour enfants. Les parents ou les tuteurs légaux seront pleinement informés par l'investigateur des exigences de l'étude. Les patients pédiatriques eux-mêmes seront informés en fonction de leurs capacités dans une langue et dans des termes qu'ils sont capables de comprendre. Un consentement éclairé écrit sera obtenu de leur tuteur légal au nom du patient conformément à la législation nationale. S'ils en sont capables, tous les patients doivent également signer personnellement leur consentement éclairé écrit.

Partie I : Critères d'inclusion pour les bons répondeurs :

  • Patients masculins ou féminins présentant une surcharge en fer dépendante des transfusions, y compris les patients atteints de syndromes de thalassémie, de drépanocytose et d'insuffisance médullaire.
  • Les patients actuellement sous traitement par Desferal (desferrioxamine) auront besoin d'un lavage d'un jour avant la première dose du médicament à l'étude.
  • Ferritine sérique inférieure ou égale à 1000 ng/ml ou en baisse sur une période de 3 mois à une dose inférieure à 30 mg/kg de déférasirox.
  • Âge supérieur à 6 ans
  • Espérance de vie ≥ 6 mois
  • Consentement éclairé écrit du patient ou, pour les patients pédiatriques, consentement du tuteur légal du patient. La définition du terme « pédiatrique » pour l'inscription et la conduite de l'étude sera conforme à l'IRB de l'hôpital pour enfants. Les parents ou les tuteurs légaux seront pleinement informés par l'investigateur des exigences de l'étude. Les patients pédiatriques eux-mêmes seront informés en fonction de leurs capacités dans une langue et dans des termes qu'ils sont capables de comprendre. Un consentement éclairé écrit sera obtenu de leur tuteur légal au nom du patient conformément à la législation nationale. S'ils en sont capables, tous les patients doivent également signer personnellement leur consentement éclairé écrit.

Critères d'exclusion pour la partie I :

  • Grossesse (comme documenté dans le test de dépistage en laboratoire requis) ou allaitement
  • Antécédents de non-conformité aux régimes médicaux ou patients considérés comme potentiellement peu fiables et/ou non coopératifs
  • Patients ayant des besoins transfusionnels égaux ou plus fréquents que toutes les trois semaines.
  • AST ou ALT > 400 U/L lors du dépistage
  • Patients présentant une hypertension systémique non contrôlée
  • Insuffisance cardiaque sévère (NYHA III ou IV), avec maladie cardiaque ou coronarienne incontrôlée et/ou instable non contrôlée par un traitement médical standard
  • Patients ayant reçu un traitement avec un médicament expérimental systémique au cours des 4 dernières semaines ou un médicament expérimental topique au cours des 7 derniers jours ou qui prévoient de recevoir d'autres médicaments expérimentaux pendant leur participation à l'étude
  • Allergie à la déféroxamine
  • Contre-indication connue à la réalisation d'une étude de médecine nucléaire
  • Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait l'achèvement de l'essai.
  • Une éventuelle toxicité antérieure n'est pas un critère d'exclusion pour la partie I, car les patients ont besoin d'un agent chélateur dont il n'y a que deux. Aucune autre donnée ne sera recueillie dans le CRF pour ces patients.

Critères d'exclusion pour la partie II :

  • Patients présentant une toxicité inacceptable du déférasirox, telle qu'une insuffisance rénale ou une aggravation de la fonction cardiaque
  • Patients qui n'ont pas atteint un équilibre en fer négatif à la dose maximale tolérée de déférasirox
  • Les patients qui ont besoin d'un chélateur alternatif pour des raisons spécifiques
  • Patients actuellement inscrits à des essais thérapeutiques contradictoires
  • Patients avec une ferritine sérique inférieure à 500 ng/ml lors du dépistage
  • Toute autre condition qui, de l'avis de l'investigateur, empêcherait l'achèvement de l'essai

Plan d'étude

Cette section fournit des détails sur le plan d'étude, y compris la façon dont l'étude est conçue et ce que l'étude mesure.

Comment l'étude est-elle conçue ?

Détails de conception

  • Objectif principal: Traitement
  • Répartition: N / A
  • Modèle interventionnel: Affectation à un seul groupe
  • Masquage: Aucun (étiquette ouverte)

Armes et Interventions

Groupe de participants / Bras
Intervention / Traitement
Expérimental: Bras unique
Tous les patients ont reçu les mêmes interventions de provocation à la déféroxamine, dose de déférasirox avec surveillance pharmacocinétique et analyse HIDA. Ensuite, nous avons comparé les réponses entre les patients qui étaient connus pour être des répondeurs lents au déférasirox et ceux qui étaient connus pour être des répondeurs rapides (bien chélatés).
Médicament: Déféroxamine
Après une période de sevrage de 3 jours de toute chélation, tous les patients reçoivent une perfusion de 12 heures de 50 mg/kg de déféroxamine avec prélèvement d'urine et pré et post prélèvement sanguin pour évaluer le fer et la capacité totale de liaison du fer (TIBC) par absorption atomique.
Autres noms:
  • Desferal
Médicament: Déférasirox
Après une période de sevrage de 3 jours de toute chélation, les patients ont eu une provocation au déférasirox qui a été suivie d'une dose unique de déférasirox, 35 mg/kg par voie orale avec un prélèvement sanguin effectué avant le déférasirox et à intervalles de 24 heures après la dose.
Autres noms:
  • Exjade
  • ICL670
Radiation: HIDA
Tous les patients ont eu un scanner HIDA pour évaluer la capacité de clairance physiologique du foie.

Que mesure l'étude ?

Principaux critères de jugement

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Aire sous la courbe du déférasirox après une dose de 35 mg/kg
Délai: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration
Aire sous la courbe (ASC) 0 à 24 heures après l'administration
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration
Demi-vie du déférasirox
Délai: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration.

Tous les patients ont reçu les mêmes interventions de provocation à la déféroxamine, dose de déférasirox avec surveillance pharmacocinétique. Ensuite, nous avons comparé les réponses entre les patients qui étaient connus pour être des répondeurs lents au déférasirox et ceux qui étaient connus pour être des répondeurs rapides (bien chélatés).

Déféroxamine : après une période de sevrage de 3 jours de toute chélation, tous les patients reçoivent une perfusion de 12 heures de 50 mg/kg de déféroxamine avec prélèvement d'urine et prélèvement sanguin avant et après pour évaluer le fer et la capacité totale de liaison du fer (TIBC) par absorption atomique.
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration.
Volume de distribution/biodisponibilité du déférasirox après une dose de 35 mg/kg
Délai: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration
Volume de distribution/biodisponibilité (Vd/F)
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration
Volume de distribution/biodisponibilité du déférasirox après une dose de 35 mg/kg
Délai: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration
Volume de distribution/biodisponibilité (Vd/F), ajusté par kilogramme de poids corporel
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration
Clairance/biodisponibilité du déférasirox chez les patients ayant une mauvaise réponse au déférasirox par rapport aux patients ayant une bonne réponse après une dose de 35 mg/kg
Délai: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration.
Clairance/biodisponibilité (CL/F)
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 et 24 heures après l'administration.

Mesures de résultats secondaires

Mesure des résultats
Description de la mesure
Délai
Nombre de participants présentant des polymorphismes dans des gènes connus pour être ou potentiellement impliqués dans la disposition du déférasirox
Délai: 3 mois
Polymorphismes dans les gènes connus pour être ou potentiellement impliqués dans la prédisposition au déférasirox : UGT1a1 (y compris le polymorphisme du promoteur du syndrome de Gilbert, (TA)nTAA), UGT1a3, BRCP/ABCG2, MRP2/ABCC2. Ces gènes ont été choisis parce que le déférasirox est principalement éliminé par glucuronidation et excrétion biliaire subséquente.
3 mois

Collaborateurs et enquêteurs

C'est ici que vous trouverez les personnes et les organisations impliquées dans cette étude.

Parrainer

Boston Children's Hospital

Collaborateurs

Novartis

Les enquêteurs

  • Chercheur principal: Deborah Chirnomas, MD, Boston Children's Hospital

Publications et liens utiles

La personne responsable de la saisie des informations sur l'étude fournit volontairement ces publications. Il peut s'agir de tout ce qui concerne l'étude.

Publications générales

Dates d'enregistrement des études

Ces dates suivent la progression des dossiers d'étude et des soumissions de résultats sommaires à ClinicalTrials.gov. Les dossiers d'étude et les résultats rapportés sont examinés par la Bibliothèque nationale de médecine (NLM) pour s'assurer qu'ils répondent à des normes de contrôle de qualité spécifiques avant d'être publiés sur le site Web public.

Dates principales de l'étude

Début de l'étude

1 mars 2008

Achèvement primaire (Réel)

1 octobre 2008

Achèvement de l'étude (Réel)

1 novembre 2008

Dates d'inscription aux études

Première soumission

8 septembre 2008

Première soumission répondant aux critères de contrôle qualité

8 septembre 2008

Première publication (Estimé)

9 septembre 2008

Mises à jour des dossiers d'étude

Dernière mise à jour publiée (Réel)

12 février 2024

Dernière mise à jour soumise répondant aux critères de contrôle qualité

8 février 2024

Dernière vérification

1 février 2024

Plus d'information

Termes liés à cette étude

Mots clés

Termes MeSH pertinents supplémentaires

Autres numéros d'identification d'étude

  • 07090349
  • NIH/NHLBI 1 K12 HL087164-01

Ces informations ont été extraites directement du site Web clinicaltrials.gov sans aucune modification. Si vous avez des demandes de modification, de suppression ou de mise à jour des détails de votre étude, veuillez contacter register@clinicaltrials.gov. Dès qu'un changement est mis en œuvre sur clinicaltrials.gov, il sera également mis à jour automatiquement sur notre site Web .

S'abonner