- ICH GCP
- US-Register für klinische Studien
- Klinische Studie NCT00749515
Pilotstudie für Patienten mit schlechtem Ansprechen auf Deferasirox
Pharmakokinetische Pilotstudie bei Patienten mit unzureichendem Ansprechen auf Deferasirox (Exjade)
Ziel dieser Studie ist es, die Unterschiede zwischen Menschen, die gut auf Deferasirox (Exjade) ansprechen, und Menschen, die schlecht auf dieses Medikament ansprechen, wenn es bei transfusionsbedingter Eisenüberladung eingesetzt wird, zu verstehen.
Die Hypothese ist, dass Patienten mit schlechtem Ansprechen physiologische Barrieren gegenüber Deferasirox haben, die Absorption, Pharmakokinetik des Arzneimittelstoffwechsels, Leberclearance und/oder genetische Faktoren umfassen können.
Studienübersicht
Status
Intervention / Behandlung
Detaillierte Beschreibung
Der Zweck dieser Studie besteht darin, drei mögliche Mechanismen einer unzureichenden Reaktion auf Exjade® bei Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung zu untersuchen, einschließlich Patienten mit Thalassämie-Syndrom, Sichelzellenanämie und Knochenmarkversagen.
Hypothese: Patienten haben physiologische Barrieren, um angemessen auf Deferasirox zu reagieren. Dazu können Absorption, Pharmakokinetik des Arzneimittelstoffwechsels, Leberclearance und/oder genetische Faktoren gehören.
Studienziele Hauptziel
- Es sollten drei mögliche Mechanismen für eine unzureichende Reaktion auf Deferasirox in einer kleinen Kohorte von Patienten mit Hämoglobinopathien untersucht werden.
- Orale Pharmakokinetik gemessen mit Cmax und AUC nach Standarddosis Deferasirox.
- Hepatobiliäre Ausscheidungsfunktion
- Zugänglichkeit des Pools von chelatierbarem Eisen durch Deferoxamin-Provokation. Sekundäre(s) Ziel(e)
- Um Risikofaktoren zu identifizieren, die ein angemessenes Ansprechen vorhersagen können, einschließlich Demografie, Krankheitsstatus, Vorhandensein und Schwere einer Lebererkrankung, Talspiegel von Deferasirox bei ambulanten Besuchen und Pharmakogenomik.
- Um die Nützlichkeit potenzieller Ersatzmaße für die Reaktion zu untersuchen, einschließlich der Serum-Deferasirox-Spiegel, wurde ein nuklearmedizinischer Scan der hepatobiliären Iminodiessigsäure (HIDA) durchgeführt, um die hepatische Ausscheidungsfunktion und die Eisenausscheidung im Urin durch Deferoxamin-Provokation zu bewerten.
Hierbei handelt es sich um eine von Forschern initiierte, offene physiologische Beurteilung im Pilotmaßstab von Patienten, die schlecht auf Deferasirox ansprechen, im Vergleich zu Patienten, die gut ansprechen. Wir planen, zwei Patientengruppen zu untersuchen: a) 10 Patienten, die ein schlechtes Ansprechen gezeigt haben, und b) 5 Kontrollpatienten mit einem guten Ansprechen, wie weiter im Protokoll definiert. Die Studie besteht aus zwei Teilen.
Teil I: Bei beiden Patientengruppen werden stationäre physiologische Untersuchungen mit einer Dosis von 35 mg/kg Deferasirox durchgeführt.
Teil II: Patienten, die nicht ausreichend auf die Behandlung ansprechen und für eine Fortsetzung der Deferasirox-Therapie in Frage kommen, werden drei Monate lang mit einer Dosis von 35 mg/kg fortfahren. Während dieser Zeit werden serielle pharmakokinetische Werte untersucht. Die Kontrollpatienten nehmen ihre vorherige klinisch angemessene Dosierung wieder ein (wahrscheinlich weniger als 35 mg/kg) und es werden drei Monate lang auch serielle pharmakokinetische Werte ermittelt.
Die Studie beginnt mit einem ambulanten Screening-Besuch, bei dem demografische und historische Informationen sowie eine körperliche Untersuchung eingeholt und auf Eignung überprüft werden. Bei diesem Besuch können die Patienten eine Einverständniserklärung unterzeichnen. Kurz danach werden Patienten für Teil I der Studie in das GCRC des Children's Hospital Boston aufgenommen. Dabei handelt es sich um einen zwei- bis dreitägigen Aufenthalt, in dem PK- und nuklearmedizinische Studien sowie die Deferoxamin-Eisenausscheidungsprovokation im Urin durchgeführt werden. Geeignete Patienten werden mit Teil II der Studie fortfahren und drei Monate lang auf Compliance, Pharmakokinetik und Ferritinveränderungen bei geeigneten Deferasirox-Dosen überwacht.
Studientyp
Einschreibung (Tatsächlich)
Phase
- Phase 4
Kontakte und Standorte
Studienorte
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Vereinigte Staaten, 02115
- Children's Hospital Boston
-
-
Teilnahmekriterien
Zulassungskriterien
Studienberechtigtes Alter
- Kind
- Erwachsene
- Älterer Erwachsener
Akzeptiert gesunde Freiwillige
Beschreibung
Teil I: Einschlusskriterien für unzureichend reagierende Personen
- Männliche oder weibliche Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung, einschließlich Patienten mit Thalassämie-Syndrom, Sichelzellenanämie und Knochenmarkversagen.
- Patienten, die derzeit eine Desferal-Therapie (Desferrioxamin) erhalten, benötigen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine eintägige Auswaschung.
- Deferasirox-Dosis: > 30 mg/kg/Tag Deferasirox für mindestens 3 Monate
- Keine Verbesserung oder Verschlechterung des Lebereisengehalts (LIC), wenn dieser in den 3 Monaten vor den Basisstudien unter Deferasirox untersucht wurde.
- Alter größer als 6 Jahre
- Serumferritin: Ferritin > 1500 ng/ml und Anstieg über einen Zeitraum von drei Monaten unter Deferasirox.
- Die Patienten mussten, wie oben beschrieben, ein „Versagen“ erreichen und können derzeit Deferasirox einnehmen oder auch nicht und können derzeit ausreichend auf Dosen von mindestens 35 mg/kg/Tag Deferasirox ansprechen.
- Lebenserwartung ≥ 6 Monate
- Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten bzw. bei pädiatrischen Patienten die Einwilligung des Erziehungsberechtigten des Patienten. Die Definition des Begriffs „pädiatrisch“ für die Einschreibung und Studiendurchführung erfolgt im Einklang mit dem Children's Hospital IRB. Eltern oder Erziehungsberechtigte werden vom Prüfer umfassend über die Anforderungen der Studie informiert. Pädiatrische Patienten selbst werden entsprechend ihren Fähigkeiten in einer für sie verständlichen Sprache und Sprache aufgeklärt. Im Namen des Patienten wird gemäß der nationalen Gesetzgebung eine schriftliche Einverständniserklärung des Erziehungsberechtigten eingeholt. Sofern dazu in der Lage, sollten alle Patienten ihre schriftliche Einverständniserklärung auch persönlich unterzeichnen.
Teil I: Einschlusskriterien für gute Responder:
- Männliche oder weibliche Patienten mit transfusionsbedingter Eisenüberladung, einschließlich Patienten mit Thalassämie-Syndrom, Sichelzellenanämie und Knochenmarkversagen.
- Patienten, die derzeit eine Desferal-Therapie (Desferrioxamin) erhalten, benötigen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments eine eintägige Auswaschung.
- Serumferritin kleiner oder gleich 1000 ng/ml oder Rückgang über einen Zeitraum von 3 Monaten bei einer Dosis von weniger als 30 mg/kg Deferasirox.
- Alter größer als 6 Jahre
- Lebenserwartung ≥ 6 Monate
- Schriftliche Einverständniserklärung des Patienten bzw. bei pädiatrischen Patienten die Einwilligung des Erziehungsberechtigten des Patienten. Die Definition des Begriffs „pädiatrisch“ für die Einschreibung und Studiendurchführung erfolgt im Einklang mit dem Children's Hospital IRB. Eltern oder Erziehungsberechtigte werden vom Prüfer umfassend über die Anforderungen der Studie informiert. Pädiatrische Patienten selbst werden entsprechend ihren Fähigkeiten in einer für sie verständlichen Sprache und Sprache aufgeklärt. Im Namen des Patienten wird gemäß der nationalen Gesetzgebung eine schriftliche Einverständniserklärung des Erziehungsberechtigten eingeholt. Sofern dazu in der Lage, sollten alle Patienten ihre schriftliche Einverständniserklärung auch persönlich unterzeichnen.
Ausschlusskriterien für Teil I:
- Schwangerschaft (wie im erforderlichen Screening-Labortest dokumentiert) oder Stillen
- Vorgeschichte der Nichteinhaltung medizinischer Behandlungspläne oder Patienten, die als potenziell unzuverlässig und/oder nicht kooperativ gelten
- Patienten mit einem Transfusionsbedarf mindestens alle drei Wochen.
- AST oder ALT > 400 U/L während des Screenings
- Patienten mit unkontrollierter systemischer Hypertonie
- Schwere Herzinsuffizienz (NYHA III oder IV) mit unkontrollierter und/oder instabiler Herz- oder Koronararterienerkrankung, die durch eine medikamentöse Standardtherapie nicht kontrolliert werden kann
- Patienten, die innerhalb der letzten 4 Wochen eine Behandlung mit einem systemischen Prüfpräparat oder innerhalb der letzten 7 Tage mit einem topischen Prüfpräparat erhalten haben oder planen, während der Teilnahme an der Studie andere Prüfpräparate zu erhalten
- Allergie gegen Deferoxamin
- Bekannte Kontraindikation für eine nuklearmedizinische Studie
- Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Prüfers den Abschluss des Verfahrens verhindern würde.
- Eine frühere mögliche Toxizität ist kein Ausschlusskriterium für Teil I, da Patienten einen Chelatbildner benötigen, von dem es nur zwei gibt. Bei Patienten, bei denen nach Screening-Verfahren festgestellt wird, dass sie nicht geeignet sind, wird dies im Screening-Protokoll dokumentiert. Für diese Patienten werden im CRF keine weiteren Daten erhoben.
Ausschlusskriterien für Teil II:
- Patienten mit inakzeptabler Toxizität von Deferasirox, wie z. B. Nierenversagen oder Verschlechterung der Herzfunktion
- Patienten, bei denen es bei der maximal verträglichen Deferasirox-Dosis nicht gelungen ist, eine negative Eisenbilanz zu erreichen
- Patienten, die aus bestimmten Gründen einen alternativen Chelator benötigen
- Patienten, die derzeit an widersprüchlichen Therapiestudien teilnehmen
- Patienten mit Serumferritinwerten von weniger als 500 ng/ml beim Screening
- Jede andere Bedingung, die nach Ansicht des Prüfers den Abschluss des Verfahrens verhindern würde
Studienplan
Wie ist die Studie aufgebaut?
Designdetails
- Hauptzweck: Behandlung
- Zuteilung: N / A
- Interventionsmodell: Einzelgruppenzuweisung
- Maskierung: Keine (Offenes Etikett)
Waffen und Interventionen
Teilnehmergruppe / Arm |
Intervention / Behandlung |
---|---|
Experimental: Einarmig
Alle Patienten erhielten die gleichen Interventionen wie Deferoxamin-Provokation, Deferasirox-Dosis mit pharmakokinetischer Überwachung und HIDA-Scan.
Dann verglichen wir die Reaktionen zwischen Patienten, von denen bekannt war, dass sie langsam auf Deferasirox ansprachen, und denen, von denen bekannt war, dass sie schnell auf Deferasirox ansprachen (gut chelatisiert).
|
Nach einer 3-tägigen Auswaschphase von allen Chelatbildungen erhalten alle Patienten eine 12-stündige Infusion von 50 mg/kg Deferoxamin mit Urinsammlung und Blutentnahme vor und nach der Behandlung, um Eisen und die Gesamteisenbindungskapazität (TIBC) durch Atomabsorption zu bestimmen.
Andere Namen:
Nach einer dreitägigen Auswaschphase von allen Chelatbildungen erhielten die Patienten eine Desferal-Provokation, gefolgt von einer Einzeldosis Deferasirox, 35 mg/kg oral, wobei vor der Deferasirox-Einnahme und in Abständen von 24 Stunden nach der Dosis Blutproben entnommen wurden.
Andere Namen:
Bei allen Patienten wurde ein HIDA-Scan durchgeführt, um die physiologische Leber-Clearance-Kapazität zu beurteilen.
|
Was misst die Studie?
Primäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Fläche unter der Deferasirox-Kurve nach einer Dosis von 35 mg/kg
Zeitfenster: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Einnahme
|
Fläche unter der Kurve (AUC) 0 bis 24 Stunden nach der Einnahme
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Einnahme
|
Halbwertszeit von Deferasirox
Zeitfenster: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Einnahme.
|
Alle Patienten erhielten die gleichen Interventionen: Deferoxamin-Provokation, Deferasirox-Dosis mit pharmakokinetischer Überwachung. Dann verglichen wir die Reaktionen zwischen Patienten, von denen bekannt war, dass sie langsam auf Deferasirox ansprachen, und denen, von denen bekannt war, dass sie schnell auf Deferasirox ansprachen (gut chelatisiert). Deferoxamin: Nach einer 3-tägigen Auswaschphase von allen Chelatbildungen erhalten alle Patienten eine 12-stündige Infusion von 50 mg/kg Deferoxamin mit Urinsammlung und Blutentnahme vor und nach der Blutentnahme, um Eisen und die Gesamteisenbindungskapazität (TIBC) durch Atomabsorption zu bestimmen. |
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Einnahme.
|
Verteilungsvolumen/Bioverfügbarkeit von Deferasirox nach einer Dosis von 35 mg/kg
Zeitfenster: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Einnahme
|
Verteilungsvolumen/Bioverfügbarkeit (Vd/F)
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Einnahme
|
Verteilungsvolumen/Bioverfügbarkeit von Deferasirox nach einer Dosis von 35 mg/kg
Zeitfenster: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Einnahme
|
Verteilungsvolumen/Bioverfügbarkeit (Vd/F), angepasst pro Kilogramm Körpergewicht
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Einnahme
|
Clearance/Bioverfügbarkeit von Deferasirox bei Patienten mit schlechtem Ansprechen auf Deferasirox im Vergleich zu Patienten mit gutem Ansprechen nach einer Dosis von 35 mg/kg
Zeitfenster: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Einnahme.
|
Clearance/Bioverfügbarkeit (CL/F)
|
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 und 24 Stunden nach der Einnahme.
|
Sekundäre Ergebnismessungen
Ergebnis Maßnahme |
Maßnahmenbeschreibung |
Zeitfenster |
---|---|---|
Anzahl der Teilnehmer mit Polymorphismen in Genen, von denen bekannt ist oder möglicherweise an der Deferasirox-Disposition beteiligt ist
Zeitfenster: 3 Monate
|
Polymorphismen in Genen, von denen bekannt ist, dass sie an der Deferasirox-Disposition beteiligt sind oder möglicherweise daran beteiligt sind: UGT1a1 (einschließlich des Gilbert-Syndrom-Promotor-Polymorphismus, (TA)nTAA), UGT1a3, BRCP/ABCG2, MRP2/ABCC2.
Diese Gene wurden ausgewählt, da Deferasirox hauptsächlich durch Glucuronidierung und anschließende biliäre Ausscheidung eliminiert wird.
|
3 Monate
|
Mitarbeiter und Ermittler
Sponsor
Mitarbeiter
Ermittler
- Hauptermittler: Deborah Chirnomas, MD, Boston Children's Hospital
Publikationen und hilfreiche Links
Studienaufzeichnungsdaten
Haupttermine studieren
Studienbeginn
Primärer Abschluss (Tatsächlich)
Studienabschluss (Tatsächlich)
Studienanmeldedaten
Zuerst eingereicht
Zuerst eingereicht, das die QC-Kriterien erfüllt hat
Zuerst gepostet (Geschätzt)
Studienaufzeichnungsaktualisierungen
Letztes Update gepostet (Tatsächlich)
Letztes eingereichtes Update, das die QC-Kriterien erfüllt
Zuletzt verifiziert
Mehr Informationen
Begriffe im Zusammenhang mit dieser Studie
Schlüsselwörter
Zusätzliche relevante MeSH-Bedingungen
- Stoffwechselerkrankungen
- Hämatologische Erkrankungen
- Genetische Krankheiten, angeboren
- Anämie
- Störungen des Eisenstoffwechsels
- Stoffwechsel, angeborene Fehler
- Anämie, hämolytisch, angeboren
- Anämie, hämolytisch
- Hämoglobinopathien
- Metallstoffwechsel, angeborene Fehler
- Eisenüberlastung
- Anämie, Sichelzellenanämie
- Thalassämie
- Beta-Thalassämie
- Hämochromatose
- Hämosiderose
- Molekulare Mechanismen der pharmakologischen Wirkung
- Chelatbildner
- Sequestriermittel
- Eisenchelatbildner
- Siderophoren
- Deferasirox
- Deferoxamin
Andere Studien-ID-Nummern
- 07090349
- NIH/NHLBI 1 K12 HL087164-01
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