Estudio piloto para pacientes con mala respuesta a deferasirox
Estudio Farmacocinético Piloto En Pacientes Con Respuesta Inadecuada A Deferasirox (Exjade)
El propósito de este estudio es comprender las diferencias entre las personas que tienen una buena respuesta al deferasirox (exjade) en comparación con las personas que tienen una respuesta deficiente a este medicamento cuando se usa para la sobrecarga de hierro dependiente de transfusiones.
La hipótesis es que los pacientes con respuestas deficientes tienen barreras fisiológicas al deferasirox que pueden incluir la absorción, la farmacocinética del metabolismo del fármaco, la depuración hepática y/o factores genéticos.
Descripción general del estudio
Estado
Intervención / Tratamiento
Descripción detallada
El propósito de este ensayo es examinar tres posibles mecanismos de respuesta inadecuada a Exjade® en pacientes con sobrecarga de hierro dependiente de transfusiones, incluidos pacientes con síndromes de talasemia, enfermedad de células falciformes e insuficiencia de la médula ósea.
Hipótesis: Los pacientes tienen barreras fisiológicas para responder adecuadamente al deferasirox que pueden incluir absorción, farmacocinética del metabolismo del fármaco, aclaramiento hepático y/o factores genéticos.
Objetivos del estudio Objetivo principal
- Evaluar tres posibles mecanismos de respuesta inadecuada al deferasirox en una pequeña cohorte de pacientes con hemoglobinopatías.
- Farmacocinética oral medida con Cmax y AUC después de una dosis estándar de deferasirox.
- Función excretora hepatobiliar
- Accesibilidad del pool de hierro quelable por desafío con deferoxamina Objetivo(s) secundario(s)
- Identificar los factores de riesgo que pueden predecir una respuesta adecuada, incluidos datos demográficos, estado de la enfermedad, presencia y gravedad de la enfermedad hepática, niveles mínimos de deferasirox en visitas ambulatorias y farmacogenómica.
- Para investigar la utilidad de posibles medidas sustitutas de la respuesta, incluidos los niveles séricos de deferasirox, la exploración de medicina nuclear con ácido iminodiacético hepatobiliar (HIDA) para evaluar la función excretora hepática y la excreción urinaria de hierro mediante la provocación con deferoxamina.
Esta es una evaluación fisiológica abierta, iniciada por un investigador, a escala piloto, de pacientes que responden mal al deferasirox en comparación con pacientes que responden bien. Planeamos estudiar 2 grupos de pacientes: a) 10 pacientes que han demostrado respuestas deficientes yb) 5 pacientes de control con buenas respuestas como se define más adelante en el protocolo. El estudio tiene dos partes.
Parte I: Ambos grupos de pacientes tendrán evaluaciones fisiológicas hospitalarias con una dosis de 35 mg/kg de deferasirox.
Parte II: Los respondedores inadecuados elegibles para continuar con deferasirox continuarán con una dosis de 35 mg/kg durante tres meses, durante los cuales se estudiarán los niveles farmacocinéticos en serie. Los pacientes de control reanudarán su dosificación clínicamente adecuada anterior (probablemente menos de 35 mg/kg) y durante tres meses también se les extraerán los niveles farmacocinéticos en serie.
El estudio comenzará con una visita de evaluación ambulatoria en la que se obtendrá y revisará la demografía e información histórica, así como un examen físico para determinar si reúne los requisitos. En esa visita los pacientes podrán firmar el consentimiento informado. Poco después, los pacientes serán admitidos en el GCRC del Children's Hospital Boston para la parte I del estudio, una estadía de 2 a 3 días durante los cuales se realizarán estudios farmacocinéticos y de medicina nuclear, así como la prueba de excreción urinaria de hierro con deferoxamina. Los pacientes que sean elegibles continuarán con la parte II del estudio y durante 3 meses y serán monitoreados para el cumplimiento, PK y cambios de ferritina en las dosis apropiadas de deferasirox.
Tipo de estudio
Inscripción (Actual)
Fase
- Fase 4
Contactos y Ubicaciones
Ubicaciones de estudio
-
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Massachusetts
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Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Children's Hospital Boston
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Criterios de participación
Criterio de elegibilidad
Edades elegibles para estudiar
- Niño
- Adulto
- Adulto Mayor
Acepta Voluntarios Saludables
Descripción
Parte I: Criterios de inclusión para respondedores inadecuados
- Pacientes masculinos o femeninos con sobrecarga de hierro dependiente de transfusiones, incluidos pacientes con síndromes de talasemia, enfermedad de células falciformes e insuficiencia de la médula ósea.
- Los pacientes que actualmente reciben tratamiento con Desferal (desferrioxamina) requerirán un día de lavado antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
- Dosis de deferasirox: >30 mg/kg/día de deferasirox durante al menos 3 meses
- Sin mejora o empeoramiento del contenido hepático de hierro (LIC) si este se ha evaluado con deferasirox en los 3 meses anteriores a los estudios de referencia.
- Edad mayor a 6 años
- Ferritina sérica: Ferritina >1500 ng/ml y aumentando durante un período de tres meses mientras toma deferasirox.
- Los pacientes tenían que lograr el "fracaso" como se describió anteriormente y pueden o no estar tomando deferasirox actualmente y pueden tener respuestas adecuadas en dosis mayores o iguales a 35 mg/kg/día de deferasirox.
- Esperanza de vida ≥ 6 meses
- Consentimiento informado por escrito del paciente o, para pacientes pediátricos, consentimiento del tutor legal del paciente. La definición del término 'pediátrico' para la inscripción y la realización del estudio estará de acuerdo con el IRB del Children's Hospital. El investigador informará plenamente a los padres o tutores legales sobre los requisitos del estudio. Los propios pacientes pediátricos serán informados de acuerdo con sus capacidades en un idioma y en términos que puedan comprender. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de su tutor legal en nombre del paciente de conformidad con la legislación nacional. Si es posible, todos los pacientes también deben firmar personalmente su consentimiento informado por escrito.
Parte I: Criterios de inclusión para buenos respondedores:
- Pacientes masculinos o femeninos con sobrecarga de hierro dependiente de transfusiones, incluidos pacientes con síndromes de talasemia, enfermedad de células falciformes e insuficiencia de la médula ósea.
- Los pacientes que actualmente reciben tratamiento con Desferal (desferrioxamina) requerirán un día de lavado antes de la primera dosis del fármaco del estudio.
- Ferritina sérica inferior o igual a 1000 ng/ml o en descenso durante un período de 3 meses con una dosis inferior a 30 mg/kg de deferasirox.
- Edad mayor a 6 años
- Esperanza de vida ≥ 6 meses
- Consentimiento informado por escrito del paciente o, para pacientes pediátricos, consentimiento del tutor legal del paciente. La definición del término 'pediátrico' para la inscripción y la realización del estudio estará de acuerdo con el IRB del Children's Hospital. El investigador informará plenamente a los padres o tutores legales sobre los requisitos del estudio. Los propios pacientes pediátricos serán informados de acuerdo con sus capacidades en un idioma y en términos que puedan comprender. Se obtendrá el consentimiento informado por escrito de su tutor legal en nombre del paciente de conformidad con la legislación nacional. Si es posible, todos los pacientes también deben firmar personalmente su consentimiento informado por escrito.
Criterios de exclusión para la Parte I:
- Embarazo (según lo documentado en la prueba de laboratorio de detección requerida) o lactancia
- Antecedentes de incumplimiento de los regímenes médicos o pacientes que se consideran potencialmente poco confiables y/o no cooperadores
- Pacientes con requerimientos transfusionales iguales o superiores a cada tres semanas.
- AST o ALT > 400 U/L durante la selección
- Pacientes con hipertensión sistémica no controlada
- Insuficiencia cardíaca grave (NYHA III o IV), con enfermedad cardíaca o arterial coronaria no controlada y/o inestable no controlada por la terapia médica estándar
- Pacientes que recibieron tratamiento con un fármaco en investigación sistémico en las últimas 4 semanas o un fármaco en investigación tópico en los últimos 7 días o que planean recibir otros fármacos en investigación mientras participan en el estudio
- Alergia a la deferoxamina
- Contraindicación conocida para someterse a un estudio de medicina nuclear
- Cualquier otra condición que, a juicio del investigador, impida la finalización del ensayo.
- La posible toxicidad anterior no es un criterio de exclusión para la Parte I porque los pacientes requieren un agente quelante de los cuales solo hay dos pacientes que no son elegibles después de los procedimientos de selección, esto se documentará en el registro de selección. No se recopilarán más datos en el CRF para estos pacientes.
Criterios de exclusión para la Parte II:
- Pacientes con toxicidad inaceptable al deferasirox, como insuficiencia renal o empeoramiento de la función cardíaca
- Pacientes que no lograron un balance de hierro negativo con la dosis máxima tolerada de deferasirox
- Pacientes que requieren un quelante alternativo por razones específicas
- Pacientes que actualmente están inscritos en ensayos terapéuticos conflictivos
- Pacientes con ferritina sérica inferior a 500 ng/ml en la selección
- Cualquier otra condición que, en opinión del investigador, impida la finalización del ensayo.
Plan de estudios
¿Cómo está diseñado el estudio?
Detalles de diseño
- Propósito principal: Tratamiento
- Asignación: N / A
- Modelo Intervencionista: Asignación de un solo grupo
- Enmascaramiento: Ninguno (etiqueta abierta)
Armas e Intervenciones
Grupo de participantes/brazo |
Intervención / Tratamiento |
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Experimental: Brazo único
Todos los pacientes recibieron las mismas intervenciones de provocación con deferoxamina, dosis de deferasirox con monitorización farmacocinética y escáner HIDA.
Luego comparamos las respuestas entre los pacientes que se sabía que respondían lentamente al deferasirox y los que se sabía que respondían rápidamente (bien quelados).
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Después de un período de lavado de 3 días de toda la quelación, todos los pacientes reciben una infusión de 50 mg/kg de deferoxamina durante 12 horas con recolección de orina y muestras de sangre antes y después para evaluar el hierro y la capacidad total de unión de hierro (TIBC) por absorción atómica.
Otros nombres:
Después de un período de lavado de 3 días de toda la quelación, los pacientes tuvieron un desafío con deferasirox seguido de una dosis única de deferasirox, 35 mg/kg por vía oral con muestras de sangre tomadas antes del deferasirox y a intervalos durante 24 horas después de la dosis.
Otros nombres:
A todos los pacientes se les realizó una gammagrafía HIDA para evaluar la capacidad de eliminación fisiológica del hígado.
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¿Qué mide el estudio?
Medidas de resultado primarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
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Área bajo la curva de deferasirox después de una dosis de 35 mg/kg
Periodo de tiempo: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis
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Área bajo la curva (AUC) 0 a 24 horas después de la dosis
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0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis
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Vida media de Deferasirox
Periodo de tiempo: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Todos los pacientes recibieron las mismas intervenciones de provocación con deferoxamina, dosis de deferasirox con monitorización farmacocinética. Luego comparamos las respuestas entre los pacientes que se sabía que respondían lentamente al deferasirox y los que se sabía que respondían rápidamente (bien quelados). Deferoxamina: después de un período de lavado de 3 días de toda la quelación, todos los pacientes reciben una infusión de 50 mg/kg de deferoxamina durante 12 horas con recolección de orina y muestras de sangre antes y después para evaluar el hierro y la capacidad total de unión de hierro (TIBC) por absorción atómica. |
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Volumen de Distribución/Biodisponibilidad de Deferasirox Después de una Dosis de 35 mg/kg
Periodo de tiempo: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis
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Volumen de distribución/biodisponibilidad (Vd/F)
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0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis
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Volumen de Distribución/Biodisponibilidad de Deferasirox Después de una Dosis de 35 mg/kg
Periodo de tiempo: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis
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Volumen de distribución/biodisponibilidad (Vd/F), ajustado por kilogramo de peso corporal
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0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis
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Aclaramiento/biodisponibilidad de deferasirox en pacientes con mala respuesta a deferasirox en comparación con pacientes con buena respuesta después de una dosis de 35 mg/kg
Periodo de tiempo: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Aclaramiento/biodisponibilidad (CL/F)
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0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 y 24 horas después de la dosis.
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Medidas de resultado secundarias
Medida de resultado |
Medida Descripción |
Periodo de tiempo |
|---|---|---|
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Número de participantes con polimorfismos en genes que se sabe que están involucrados o potencialmente involucrados en la disposición de deferasirox
Periodo de tiempo: 3 meses
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Polimorfismos en genes que se sabe que están implicados o potencialmente implicados en la disposición de deferasirox: UGT1a1 (incluido el polimorfismo del promotor del síndrome de Gilbert, (TA)nTAA),UGT1a3, BRCP/ABCG2, MRP2/ABCC2.
Se eligieron estos genes porque el deferasirox se elimina principalmente por glucuronidación y posterior excreción biliar.
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3 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Deborah Chirnomas, MD, Boston Children's Hospital
Publicaciones y enlaces útiles
Fechas de registro del estudio
Fechas importantes del estudio
Inicio del estudio
Finalización primaria (Actual)
Finalización del estudio (Actual)
Fechas de registro del estudio
Enviado por primera vez
Primero enviado que cumplió con los criterios de control de calidad
Publicado por primera vez (Estimado)
Actualizaciones de registros de estudio
Última actualización publicada (Actual)
Última actualización enviada que cumplió con los criterios de control de calidad
Última verificación
Más información
Términos relacionados con este estudio
Términos MeSH relevantes adicionales
- Enfermedades metabólicas
- Enfermedades hematológicas
- Enfermedades Genéticas Congénitas
- Anemia
- Trastornos del metabolismo del hierro
- Metabolismo, errores congénitos
- Anemia Hemolítica Congénita
- Anemia Hemolítica
- Hemoglobinopatías
- Metabolismo de metales, errores congénitos
- Sobrecarga de hierro
- Anemia de células falciformes
- Talasemia
- beta-talasemia
- Hemocromatosis
- Hemosiderosis
- Mecanismos moleculares de acción farmacológica
- Agentes quelantes
- Agentes secuestrantes
- Agentes quelantes de hierro
- Sideróforos
- Deferasirox
- Deferoxamina
Otros números de identificación del estudio
- 07090349
- NIH/NHLBI 1 K12 HL087164-01
Esta información se obtuvo directamente del sitio web clinicaltrials.gov sin cambios. Si tiene alguna solicitud para cambiar, eliminar o actualizar los detalles de su estudio, comuníquese con register@clinicaltrials.gov. Tan pronto como se implemente un cambio en clinicaltrials.gov, también se actualizará automáticamente en nuestro sitio web. .