Estudo Piloto para Pacientes com Resposta Insatisfatória ao Deferasirox
Estudo Piloto de Farmacocinética em Pacientes com Resposta Inadequada ao Deferasirox (Exjade)
O objetivo deste estudo é entender as diferenças entre as pessoas que têm uma boa resposta ao deferasirox (exjade) em comparação com as pessoas que têm uma resposta ruim a esse medicamento quando usado para sobrecarga de ferro dependente de transfusão.
A hipótese é que pacientes com respostas ruins têm barreiras fisiológicas ao deferasirox que podem incluir absorção, farmacocinética do metabolismo da droga, depuração hepática e/ou fatores genéticos.
Visão geral do estudo
Status
Intervenção / Tratamento
Descrição detalhada
O objetivo deste estudo é examinar três mecanismos potenciais de resposta inadequada ao Exjade® em pacientes com sobrecarga de ferro dependente de transfusão, incluindo pacientes com síndromes de talassemia, doença falciforme e insuficiência da medula óssea.
Hipótese: Os pacientes têm barreiras fisiológicas para responder adequadamente ao deferasirox, que podem incluir absorção, farmacocinética do metabolismo do fármaco, depuração hepática e/ou fatores genéticos.
Objetivos do estudo Objetivo principal
- Avaliar três possíveis mecanismos de resposta inadequada ao deferasirox em uma pequena coorte de pacientes com hemoglobinopatias.
- Farmacocinética oral medida com Cmax e AUC após dose padrão de deferasirox.
- Função excretora hepatobiliar
- Acessibilidade do pool de ferro quelatável por desafio de deferoxamina Objetivo(s) secundário(s)
- Identificar os fatores de risco que podem prever a resposta adequada, incluindo dados demográficos, estado da doença, presença e gravidade da doença hepática, níveis mínimos de deferasirox em consultas ambulatoriais e farmacogenômica.
- Investigar a utilidade de potenciais medidas substitutas de resposta, incluindo níveis séricos de deferasirox, exame de medicina nuclear com ácido hepatobiliar iminodiacético (HIDA) para avaliar a função excretora hepática e a excreção urinária de ferro por desafio com deferoxamina.
Esta é uma avaliação fisiológica aberta, em escala piloto, iniciada pelo investigador de pacientes que respondem mal ao deferasirox em comparação com pacientes que respondem bem. Planejamos estudar 2 grupos de pacientes: a) 10 pacientes que demonstraram respostas ruins e b) 5 pacientes de controle com boas respostas, conforme definido mais adiante no protocolo. O estudo tem duas partes.
Parte I: Ambos os grupos de pacientes serão submetidos a avaliações fisiológicas hospitalares com dose de 35mg/kg de deferasirox.
Parte II: Respondedores inadequados elegíveis para continuar com deferasirox continuarão com uma dose de 35 mg/kg por três meses, durante os quais os níveis farmacocinéticos seriados serão estudados. Os pacientes de controle retomarão sua dosagem clinicamente apropriada anterior (provavelmente inferior a 35 mg/kg) e por três meses terão níveis farmacocinéticos seriados também medidos.
O estudo começará com uma visita de triagem ambulatorial quando informações demográficas e históricas, bem como um exame físico, serão obtidas e revisadas para elegibilidade. Nessa visita, os pacientes poderão assinar o consentimento informado. Pouco depois, os pacientes serão internados no GCRC no Children's Hospital Boston para a parte I do estudo, uma estadia de 2-3 dias durante a qual serão realizados estudos farmacocinéticos e de medicina nuclear, bem como o desafio de excreção urinária de ferro com deferoxamina. Os pacientes elegíveis continuarão na parte II do estudo e por 3 meses e serão monitorados quanto à adesão, alterações farmacocinéticas e de ferritina nas doses apropriadas de deferasirox.
Tipo de estudo
Inscrição (Real)
Estágio
- Fase 4
Contactos e Locais
Locais de estudo
-
-
Massachusetts
-
Boston, Massachusetts, Estados Unidos, 02115
- Children's Hospital Boston
-
-
Critérios de participação
Critérios de elegibilidade
Idades elegíveis para estudo
- Filho
- Adulto
- Adulto mais velho
Aceita Voluntários Saudáveis
Descrição
Parte I: Critérios de inclusão para respondedores inadequados
- Pacientes do sexo masculino ou feminino com sobrecarga de ferro dependente de transfusão, incluindo pacientes com síndromes de talassemia, doença falciforme e insuficiência da medula óssea.
- Os pacientes atualmente em terapia com Desferal (desferrioxamina) precisarão de uma lavagem de um dia antes da primeira dose do medicamento do estudo.
- Dose de deferasirox: >30 mg/kg/dia de deferasirox por pelo menos 3 meses
- Nenhuma melhora ou piora do conteúdo hepático de ferro (LIC) se isso tiver sido avaliado com deferasirox nos 3 meses anteriores aos estudos basais.
- Idade superior a 6 anos
- Ferritina sérica: Ferritina >1500 ng/ml e aumentando ao longo de um período de três meses durante o uso de deferasirox.
- Os pacientes tiveram que atingir a "falha" conforme descrito acima anteriormente e podem ou não estar atualmente em deferasirox e podem estar tendo respostas adequadas em doses maiores ou iguais a 35 mg/kg/dia de deferasirox.
- Expectativa de vida ≥ 6 meses
- Consentimento informado por escrito do paciente ou, para pacientes pediátricos, consentimento do responsável legal do paciente. A definição do termo 'pediátrico' para inscrição e condução do estudo estará de acordo com o Children's Hospital IRB. Os pais ou responsáveis legais serão plenamente informados pelo investigador quanto aos requisitos do estudo. Os próprios pacientes pediátricos serão informados de acordo com suas capacidades em uma linguagem e em termos que sejam capazes de compreender. O consentimento informado por escrito será obtido de seu responsável legal em nome do paciente, de acordo com a legislação nacional. Se for capaz, todos os pacientes também devem assinar pessoalmente seu consentimento informado por escrito.
Parte I: Critérios de inclusão para bons respondedores:
- Pacientes do sexo masculino ou feminino com sobrecarga de ferro dependente de transfusão, incluindo pacientes com síndromes de talassemia, doença falciforme e insuficiência da medula óssea.
- Os pacientes atualmente em terapia com Desferal (desferrioxamina) precisarão de uma lavagem de um dia antes da primeira dose do medicamento do estudo.
- Ferritina sérica menor ou igual a 1000 ng/ml ou diminuindo ao longo de um período de 3 meses com uma dose inferior a 30 mg/kg de deferasirox.
- Idade superior a 6 anos
- Expectativa de vida ≥ 6 meses
- Consentimento informado por escrito do paciente ou, para pacientes pediátricos, consentimento do responsável legal do paciente. A definição do termo 'pediátrico' para inscrição e condução do estudo estará de acordo com o Children's Hospital IRB. Os pais ou responsáveis legais serão plenamente informados pelo investigador quanto aos requisitos do estudo. Os próprios pacientes pediátricos serão informados de acordo com suas capacidades em uma linguagem e em termos que sejam capazes de compreender. O consentimento informado por escrito será obtido de seu responsável legal em nome do paciente, de acordo com a legislação nacional. Se for capaz, todos os pacientes também devem assinar pessoalmente seu consentimento informado por escrito.
Critérios de exclusão para a Parte I:
- Gravidez (conforme documentado no teste laboratorial de triagem obrigatório) ou amamentação
- Histórico de não adesão a regimes médicos ou pacientes considerados potencialmente não confiáveis e/ou não cooperativos
- Pacientes com necessidade de transfusão igual ou superior a cada três semanas.
- AST ou ALT > 400 U/L durante a triagem
- Pacientes com hipertensão sistêmica não controlada
- Insuficiência cardíaca grave (NYHA III ou IV), com doença cardíaca ou arterial coronariana não controlada e/ou instável não controlada por terapia médica padrão
- Pacientes que receberam tratamento com medicamento experimental sistêmico nas últimas 4 semanas ou medicamento experimental tópico nos últimos 7 dias ou planejam receber outros medicamentos experimentais durante a participação no estudo
- Alergia a deferoxamina
- Contra-indicação conhecida para fazer um estudo de medicina nuclear
- Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, impeça a conclusão do estudo.
- Possível toxicidade anterior não é um critério de exclusão para a Parte I porque os pacientes precisam de um agente quelante, do qual existem apenas dois. Os pacientes considerados inelegíveis após os procedimentos de triagem terão isso documentado no registro de triagem. Nenhum dado adicional será coletado no CRF para esses pacientes.
Critérios de exclusão para a Parte II:
- Pacientes com toxicidade inaceitável para deferasirox, como insuficiência renal ou piora da função cardíaca
- Pacientes que falharam em atingir balanço negativo de ferro na dose máxima tolerada de deferasirox
- Pacientes que requerem um quelante alternativo por razões específicas
- Pacientes que estão atualmente inscritos em ensaios terapêuticos conflitantes
- Pacientes com ferritina sérica inferior a 500 ng/ml na triagem
- Qualquer outra condição que, na opinião do investigador, impediria a conclusão do estudo
Plano de estudo
Como o estudo é projetado?
Detalhes do projeto
- Finalidade Principal: Tratamento
- Alocação: N / D
- Modelo Intervencional: Atribuição de grupo único
- Mascaramento: Nenhum (rótulo aberto)
Armas e Intervenções
Grupo de Participantes / Braço |
Intervenção / Tratamento |
|---|---|
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Experimental: Braço único
Todos os pacientes receberam as mesmas intervenções de desafio com deferoxamina, dose de deferasirox com monitoramento farmacocinético e varredura HIDA.
Em seguida, comparamos as respostas entre pacientes que sabidamente respondem lentamente ao deferasirox e aqueles que respondem rapidamente (bem quelados).
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Após um período de washout de 3 dias de toda a quelação, todos os pacientes recebem uma infusão de 12 horas de 50mg/kg de deferoxamina com coleta de urina e coleta de sangue pré e pós para avaliar o ferro e a capacidade total de ligação do ferro (TIBC) por absorção atômica.
Outros nomes:
Após um período de washout de 3 dias de toda a quelação, os pacientes tiveram um desafio com desferal que foi seguido por uma dose única de deferasirox, 35 mg/kg por via oral com amostragem de sangue coletada antes do deferasirox e em intervalos de 24 horas após a dose.
Outros nomes:
Todos os pacientes tiveram uma varredura HIDA para avaliar a capacidade de depuração fisiológica do fígado.
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O que o estudo está medindo?
Medidas de resultados primários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Área sob a curva de deferasirox após uma dose de 35 mg/kg
Prazo: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose
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Área sob a curva (AUC) 0 a 24 horas após a dose
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0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose
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Meia-vida de Deferasirox
Prazo: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Todos os pacientes receberam as mesmas intervenções de desafio com deferoxamina, dose de deferasirox com monitoramento farmacocinético. Em seguida, comparamos as respostas entre pacientes que sabidamente respondem lentamente ao deferasirox e aqueles que respondem rapidamente (bem quelados). Deferoxamina: Após um período de washout de 3 dias de todos os quelantes, todos os pacientes recebem uma infusão de 12 horas de 50mg/kg de deferoxamina com coleta de urina e coleta de sangue pré e pós para avaliar o ferro e a Capacidade Total de Ligação de Ferro (TIBC) por absorção atômica. |
0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Volume de Distribuição/Biodisponibilidade de Deferasirox Após uma Dose de 35 mg/kg
Prazo: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose
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Volume de distribuição/biodisponibilidade (Vd/F)
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0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose
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Volume de Distribuição/Biodisponibilidade de Deferasirox Após uma Dose de 35 mg/kg
Prazo: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose
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Volume de distribuição/biodisponibilidade (Vd/F), ajustado por quilograma de peso corporal
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0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose
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Depuração/Biodisponibilidade de Deferasirox em Pacientes com Resposta Insatisfatória ao Deferasirox em comparação com Pacientes com Boa Resposta Após uma Dose de 35 mg/kg
Prazo: 0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Depuração/biodisponibilidade (CL/F)
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0, 1, 2, 4, 6, 8, 12 e 24 horas após a dose.
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Medidas de resultados secundários
Medida de resultado |
Descrição da medida |
Prazo |
|---|---|---|
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Número de participantes com polimorfismos em genes conhecidos ou potencialmente envolvidos na disposição do deferasirox
Prazo: 3 meses
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Polimorfismos em genes conhecidos por estarem ou potencialmente envolvidos na disposição do deferasirox: UGT1a1 (incluindo o polimorfismo do promotor da síndrome de Gilbert, (TA)nTAA), UGT1a3, BRCP/ABCG2, MRP2/ABCC2.
Esses genes foram escolhidos porque o deferasirox é eliminado principalmente por glicuronidação e subsequente excreção biliar.
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3 meses
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Colaboradores e Investigadores
Patrocinador
Colaboradores
Investigadores
- Investigador principal: Deborah Chirnomas, MD, Boston Children's Hospital
Publicações e links úteis
Datas de registro do estudo
Datas Principais do Estudo
Início do estudo
Conclusão Primária (Real)
Conclusão do estudo (Real)
Datas de inscrição no estudo
Enviado pela primeira vez
Enviado pela primeira vez que atendeu aos critérios de CQ
Primeira postagem (Estimado)
Atualizações de registro de estudo
Última Atualização Postada (Real)
Última atualização enviada que atendeu aos critérios de controle de qualidade
Última verificação
Mais Informações
Termos relacionados a este estudo
Palavras-chave
Termos MeSH relevantes adicionais
- Doenças Metabólicas
- Doenças Hematológicas
- Doenças Genéticas, Congênitas
- Anemia
- Distúrbios do Metabolismo do Ferro
- Metabolismo, Erros Inatos
- Anemia Hemolítica Congênita
- Anemia Hemolítica
- Hemoglobinopatias
- Metabolismo de metais, erros inatos
- Sobrecarga de ferro
- Anemia Falciforme
- Talassemia
- beta-talassemia
- Hemocromatose
- Hemossiderose
- Mecanismos Moleculares de Ação Farmacológica
- Agentes Quelantes
- Agentes sequestradores
- Agentes Quelantes de Ferro
- Sideróforos
- Deferasirox
- Deferoxamina
Outros números de identificação do estudo
- 07090349
- NIH/NHLBI 1 K12 HL087164-01
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