Langsigtet sikkerhed af teriflunomid, når det tilføjes til interferon-beta eller glatirameracetat hos patienter med multipel sklerose

Filmovertrukket tablet

Oral administration

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

Filmovertrukket tablet

Oral administration

• HMR1726

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

Filmovertrukket tablet

Oral administration

• HMR1726

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

Filmovertrukket tablet

Oral administration

• Copaxone®

Filmovertrukket tablet

Oral administration

• HMR1726

• Copaxone®

Filmovertrukket tablet

Oral administration

• HMR1726

• Copaxone®

AE med potentiel risiko for forekomst blev defineret som følger:

• Leversygdomme;
• Immunvirkninger, hovedsageligt virkninger på knoglemarv og infektion;
• Pancreas lidelser;
• Malignitet;
• Hudlidelser, hovedsageligt hårtab og hårudtynding;
• Lungesygdomme;
• Forhøjet blodtryk;
• Perifer neuropati;
• Psykiatriske lidelser;
• Overfølsomhed.

PCSA-værdier er unormale værdier, som sponsoren anser for medicinsk vigtige i henhold til foruddefinerede kriterier baseret på litteraturgennemgang.

Tærskler for leverparametre blev defineret som følger:

• Alanin Aminotransferase [ALT] >3, 5, 10 eller 20 øvre normalgrænse [ULN];
• Aspartataminotransferase [AST] >3, 5, 10 eller 20 ULN;
• Alkalisk fosfatase >1,5 ULN;
• Total bilirubin [TB] >1,5 eller 2 ULN;
• ALT >3 ULN og TB >2 ULN;

ARR opnås ud fra det samlede antal bekræftede tilbagefald, der opstod i behandlingsperioden divideret med summen af ​​behandlingsvarighederne.

Hver episode med tilbagefald - udseende eller forværring af et klinisk symptom, der var stabilt i mindst 30 dage, som varede i mindst 24 timer uden feber - skulle bekræftes af en stigning i udvidet handicapstatusskala [EDSS ] score eller Functional System scores.

For at tage højde for de forskellige behandlingsvarigheder blandt deltagerne blev der brugt to Poisson-regressionsmodeller med robust fejlvarians (samlet antal bekræftede tilbagefald som responsvariabel, log-transformeret behandlingsvarighed som "offset"-variabel og:

• Model 1 (IFN-β-grupper): behandlingsgruppe, optagelsesområde og IFN-β-dosisniveau som kovariater
• Model 2 (GA-grupper): behandlingsgruppe og indskrivningsområde som kovariater)

12-ugers vedvarende handicapprogression blev defineret som en stigning fra baseline på mindst 1 point i EDSS score (mindst 0,5 point for deltagere med baseline EDSS score >5,5), der varede i mindst 12 uger.

Hvis der ikke blev observeret nogen handicapprogression på eller før sidste EDSS-evaluering før seponering af studielægemidlet, blev deltageren betragtet som fri for handicapprogression.

Sandsynligheden for handicapprogression ved 24 og 48 uger blev estimeret ved hjælp af Kaplan-Meier-metoden på tiden til handicapprogression defineret som tiden fra randomisering til første EDSS-stigning. Deltagere uden handicapprogression blev censureret på datoen for den sidste EDSS-evaluering under behandling.

Kaplan-Meier-metoden består i at beregne sandsynligheder for manglende forekomst af hændelse på ethvert observeret tidspunkt af hændelsen og multiplicere successive sandsynligheder for tid ≤t med eventuelle tidligere beregnede sandsynligheder for at estimere sandsynligheden for at være hændelsesfri i tidsrummet t. Sandsynligheden for begivenhed på tidspunktet t er 1 minus sandsynligheden for at være begivenhedsfri i tidsrummet t.

Total læsionsvolumen er summen af ​​det totale volumen af ​​alle T2-læsioner og det totale volumen af ​​alle T1-hypointense post-gadolinium læsioner målt ved T2/protondensitetsscanningsanalyse og gadoliniumforstærket T1-scanningsanalyse.

Mindste kvadraters gennemsnit blev estimeret ved hjælp af to Mixed-effect-modeller med gentagne mål [MMRM] på kubisk rod transformerede volumendata:

• Model 1 (IFN-β-grupper): behandlingsgruppe, indrulleringsregion, IFN-β-dosisniveau, besøg, behandling-for-besøg-interaktion, basislinjeværdi (kubikrodstransformeret) og basislinje-for-besøg-interaktion som faktorer;
• Model 2 (GA-grupper): behandlingsgruppe, indskrivningsregion, besøg, behandling-for-besøg-interaktion, basislinjeværdi (kubikrod transformeret) og basislinje-for-besøg-interaktion som faktorer.

Antal Gd-forstærkende T1-læsioner pr. scanning opnås ud fra det samlede antal Gd-forstærkende T1-læsioner observeret under undersøgelsen divideret med det samlede antal scanninger udført under undersøgelsen.

For at tage højde for det forskellige antal scanninger blandt deltagere blev der brugt to Poisson-regressionsmodeller med robust fejlvarians (samlet antal Gd-forstærkende T1-læsioner som responsvariabel, log-transformeret antal scanninger som "offset"-variabel og:

• Model 1 (IFN-β-grupper): Behandlingsgruppe, indskrivningsområde, IFN-β-dosisniveau og baseline-antal af Gd-forstærkende T1-læsioner som kovariater
• Model 2 (GA-grupper): Behandlingsgruppe, indskrivningsområde og baseline antal af Gd-forstærkende T1-læsioner som kovariater)