Segurança a longo prazo da teriflunomida quando adicionada ao interferon-beta ou acetato de glatiramer em pacientes com esclerose múltipla

Comprimido revestido por película

Administração oral

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

Comprimido revestido por película

Administração oral

• HMR1726

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

Comprimido revestido por película

Administração oral

• HMR1726

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

Comprimido revestido por película

Administração oral

• Copaxone®

Comprimido revestido por película

Administração oral

• HMR1726

• Copaxone®

Comprimido revestido por película

Administração oral

• HMR1726

• Copaxone®

Os EA com risco potencial de ocorrência foram definidos da seguinte forma:

• Distúrbios hepáticos;
• Efeitos imunológicos, principalmente efeitos na medula óssea e infecção;
• Distúrbios pancreáticos;
• Malignidade;
• Distúrbios da pele, principalmente queda de cabelo e queda de cabelo;
• Distúrbios pulmonares;
• Hipertensão;
• Neuropatia periférica;
• Distúrbios psiquiátricos;
• Hipersensibilidade.

Os valores de PCSA são valores anormais considerados clinicamente importantes pelo Patrocinador de acordo com critérios predefinidos com base na revisão da literatura.

Os limiares dos parâmetros hepáticos foram definidos da seguinte forma:

• Alanina Aminotransferase [ALT] >3, 5, 10 ou 20 Limite Superior Normal [ULN];
• Aspartato aminotransferase [AST] >3, 5, 10 ou 20 LSN;
• Fosfatase Alcalina >1,5 LSN;
• Bilirrubina Total [TB] >1,5 ou 2 LSN;
• ALT >3 LSN e TB >2 LSN;

ARR é obtida a partir do número total de recaídas confirmadas que ocorreram durante o período de tratamento dividido pela soma das durações do tratamento.

Cada episódio de recidiva - aparecimento ou agravamento de um sintoma clínico estável por pelo menos 30 dias, que persistisse por um mínimo de 24 horas na ausência de febre - deveria ser confirmado por um aumento na Escala Expandida do Estado de Incapacidade [EDSS ] pontuação ou pontuação do Sistema Funcional.

Para contabilizar as diferentes durações de tratamento entre os participantes, foram usados ​​dois modelos de regressão de Poisson com variância de erro robusta (número total de recaídas confirmadas como variável de resposta, duração do tratamento transformada em logaritmo como variável "offset" e:

• Modelo 1 (grupos de IFN-β): grupo de tratamento, região de inscrição e nível de dose de IFN-β como covariáveis
• Modelo 2 (grupos GA): grupo de tratamento e região de inscrição como covariáveis)

A progressão sustentada da incapacidade em 12 semanas foi definida como um aumento da linha de base de pelo menos 1 ponto na pontuação EDSS (pelo menos 0,5 ponto para participantes com pontuação EDSS inicial > 5,5) que persistiu por pelo menos 12 semanas.

Se nenhuma progressão de incapacidade foi observada antes ou na última avaliação EDSS antes da descontinuação do medicamento do estudo, o participante foi considerado livre de progressão de incapacidade.

A probabilidade de progressão da incapacidade em 24 e 48 semanas foi estimada usando o método Kaplan-Meier no tempo até a progressão da incapacidade definida como o tempo desde a randomização até o primeiro aumento de EDSS. Os participantes livres de progressão da incapacidade foram censurados na data da última avaliação EDSS durante o tratamento.

O método de Kaplan-Meier consiste em computar probabilidades de não ocorrência do evento em qualquer tempo observado do evento e multiplicar as probabilidades sucessivas para o tempo ≤t por quaisquer probabilidades computadas anteriormente para estimar a probabilidade de estar livre de eventos para a quantidade de tempo t. A probabilidade do evento no tempo t é 1 menos a probabilidade de estar livre de eventos durante o tempo t.

O volume total da lesão é a soma do volume total de todas as lesões T2 e do volume total de todas as lesões T1 hipointensas pós-gadolínio medidas por meio de análise de varredura de densidade de prótons/T2 e análise de varredura T1 aprimorada com gadolínio.

As médias dos mínimos quadrados foram estimadas usando dois modelos de efeito misto com medidas repetidas [MMRM] em dados de volume transformados em raiz cúbica:

• Modelo 1 (grupos de IFN-β): grupo de tratamento, região de inscrição, nível de dose de IFN-β, visita, interação tratamento a visita, valor basal (raiz cúbica transformada) e interação basal a visita como fatores;
• Modelo 2 (grupos GA): grupo de tratamento, região de inscrição, visita, interação tratamento a visita, valor da linha de base (raiz cúbica transformada) e interação linha de base a visita como fatores.

O número de lesões T1 intensificadas por Gd por varredura é obtido a partir do número total de lesões T1 aprimoradas por Gd observadas durante o estudo dividido pelo número total de varreduras realizadas durante o estudo.

Para explicar o número diferente de varreduras entre os participantes, dois modelos de regressão de Poisson com variância de erro robusta foram usados ​​(número total de lesões T1 com aumento de Gd como variável de resposta, número de varreduras transformadas em logaritmo como variável "offset" e:

• Modelo 1 (grupos de IFN-β): grupo de tratamento, região de inclusão, nível de dose de IFN-β e número basal de lesões T1 intensificadoras de Gd como covariáveis
• Modelo 2 (grupos GA): grupo de tratamento, região de inscrição e número de linha de base de lesões T1 intensificadas por Gd como covariáveis)