Sicurezza a lungo termine della teriflunomide quando aggiunta all'interferone-beta o al glatiramer acetato nei pazienti con sclerosi multipla

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• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

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• HMR1726

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• Avonex®
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Amministrazione orale

• HMR1726

• Rebif®
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• HMR1726

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Amministrazione orale

• HMR1726

• Copaxone®

Gli eventi avversi con potenziale rischio di insorgenza sono stati definiti come segue:

• disturbi epatici;
• Effetti immunitari, principalmente effetti sul midollo osseo e infezioni;
• Disturbi pancreatici;
• malignità;
• Disturbi della pelle, principalmente perdita di capelli e diradamento dei capelli;
• disturbi polmonari;
• Ipertensione;
• Neuropatia periferica;
• Disturbi psichiatrici;
• Ipersensibilità.

I valori PCSA sono valori anomali considerati importanti dal punto di vista medico dallo Sponsor secondo criteri predefiniti basati sulla revisione della letteratura.

Le soglie dei parametri epatici sono state definite come segue:

• Alanina aminotransferasi [ALT] >3, 5, 10 o 20 Limite normale superiore [ULN];
• Aspartato aminotransferasi [AST] >3, 5, 10 o 20 ULN;
• Fosfatasi alcalina >1,5 ULN;
• Bilirubina totale [TB] >1,5 o 2 ULN;
• ALT >3 ULN e TB >2 ULN;

L'ARR è ottenuto dal numero totale di ricadute confermate che si sono verificate durante il periodo di trattamento diviso per la somma delle durate del trattamento.

Ogni episodio di recidiva - comparsa o peggioramento di un sintomo clinico stabile da almeno 30 giorni, che persisteva per un minimo di 24 ore in assenza di febbre - doveva essere confermato da un aumento della Expanded Disability Status Scale [EDSS ] punteggio o punteggi del sistema funzionale.

Per tenere conto delle diverse durate del trattamento tra i partecipanti, sono stati utilizzati due modelli di regressione di Poisson con una robusta varianza dell'errore (numero totale di ricadute confermate come variabile di risposta, durata del trattamento trasformata in log come variabile "offset" e:

• Modello 1 (gruppi IFN-β): gruppo di trattamento, regione di arruolamento e livello di dose di IFN-β come covariate
• Modello 2 (gruppi GA): gruppo di trattamento e regione di iscrizione come covariate)

La progressione della disabilità sostenuta a 12 settimane è stata definita come un aumento rispetto al basale di almeno 1 punto nel punteggio EDSS (almeno 0,5 punti per i partecipanti con punteggio EDSS al basale >5,5) che persisteva per almeno 12 settimane.

Se non è stata osservata alcuna progressione della disabilità durante o prima dell'ultima valutazione EDSS prima dell'interruzione del farmaco in studio, il partecipante è stato considerato privo di progressione della disabilità.

La probabilità di progressione della disabilità a 24 e 48 settimane è stata stimata utilizzando il metodo Kaplan-Meier sul tempo alla progressione della disabilità definito come il tempo dalla randomizzazione al primo aumento dell'EDSS. I partecipanti senza progressione della disabilità sono stati censurati alla data dell'ultima valutazione EDSS durante il trattamento.

Il metodo di Kaplan-Meier consiste nel calcolare le probabilità di non accadimento dell'evento in qualsiasi momento dell'evento osservato e moltiplicare le probabilità successive per il tempo ≤t per qualsiasi probabilità calcolata in precedenza per stimare la probabilità di essere senza eventi per la quantità di tempo t. La probabilità dell'evento al tempo t è 1 meno la probabilità di essere privo di eventi per il periodo di tempo t.

Il volume totale della lesione è la somma del volume totale di tutte le lesioni in T2 e del volume totale di tutte le lesioni post-gadolinio ipointense in T1 misurate mediante analisi T2/densità protonica e analisi T1 con gadolinio.

Le medie dei minimi quadrati sono state stimate utilizzando due modelli a effetti misti con misure ripetute [MMRM] su dati di volume trasformati in radice cubica:

• Modello 1 (gruppi IFN-β): gruppo di trattamento, regione di arruolamento, livello di dose di IFN-β, visita, interazione trattamento per visita, valore basale (radice cubica trasformata) e interazione basale per visita come fattori;
• Modello 2 (gruppi GA): gruppo di trattamento, regione di arruolamento, visita, interazione trattamento per visita, valore basale (radice cubica trasformata) e interazione basale per visita come fattori.

Il numero di lesioni T1 potenzianti Gd per scansione è ottenuto dal numero totale di lesioni T1 potenzianti Gd osservate durante lo studio diviso per il numero totale di scansioni eseguite durante lo studio.

Per tenere conto del diverso numero di scansioni tra i partecipanti, sono stati utilizzati due modelli di regressione di Poisson con una robusta varianza dell'errore (numero totale di lesioni T1 potenzianti Gd come variabile di risposta, numero di scansioni trasformato in log come variabile "offset" e:

• Modello 1 (gruppi IFN-β): gruppo di trattamento, regione di arruolamento, livello di dose di IFN-β e numero al basale di lesioni T1 captanti Gd come covariate
• Modello 2 (gruppi GA): gruppo di trattamento, regione di arruolamento e numero basale di lesioni T1 captanti Gd come covariate)