Langzeitsicherheit von Teriflunomid bei Zusatz zu Interferon-Beta oder Glatirameracetat bei Patienten mit Multipler Sklerose

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Orale Verabreichung

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

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Orale Verabreichung

• HMR1726

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

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Orale Verabreichung

• HMR1726

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

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Orale Verabreichung

• Copaxone®

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Orale Verabreichung

• HMR1726

• Copaxone®

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Orale Verabreichung

• HMR1726

• Copaxone®

UE mit potentiellem Eintrittsrisiko wurden wie folgt definiert:

• Lebererkrankungen;
• Auswirkungen auf das Immunsystem, hauptsächlich Auswirkungen auf das Knochenmark und Infektionen;
• Erkrankungen der Bauchspeicheldrüse;
• Malignität;
• Hauterkrankungen, hauptsächlich Haarausfall und dünner werdendes Haar;
• Lungenerkrankungen;
• Hypertonie;
• Periphere Neuropathie;
• Psychische Störungen;
• Überempfindlichkeit.

PCSA-Werte sind anormale Werte, die vom Sponsor gemäß vordefinierten Kriterien auf der Grundlage einer Literaturrecherche als medizinisch wichtig erachtet werden.

Die Schwellenwerte für Leberparameter wurden wie folgt definiert:

• Alaninaminotransferase [ALT] >3, 5, 10 oder 20 Obere Normalgrenze [ULN];
• Aspartataminotransferase [AST] >3, 5, 10 oder 20 ULN;
• Alkalische Phosphatase >1,5 ULN;
• Gesamtbilirubin [TB] > 1,5 oder 2 ULN;
• ALT >3 ULN und TB >2 ULN;

Die ARR ergibt sich aus der Gesamtzahl der bestätigten Schübe, die während des Behandlungszeitraums aufgetreten sind, dividiert durch die Summe der Behandlungsdauern.

Jede Schubepisode – Auftreten oder Verschlechterung eines klinischen Symptoms, das für mindestens 30 Tage stabil war, das für mindestens 24 Stunden ohne Fieber anhielt – musste durch eine Erhöhung der Expanded Disability Status Scale [EDSS ] Score oder Functional System Scores.

Um die unterschiedliche Behandlungsdauer der Teilnehmer zu berücksichtigen, wurden zwei Poisson-Regressionsmodelle mit robuster Fehlervarianz verwendet (Gesamtzahl der bestätigten Schübe als Antwortvariable, logarithmisch transformierte Behandlungsdauer als „Offset“-Variable und:

• Modell 1 (IFN-β-Gruppen): Behandlungsgruppe, Aufnahmeregion und IFN-β-Dosisniveau als Kovariaten
• Modell 2 (GA-Gruppen): Behandlungsgruppe und Aufnahmeregion als Kovariaten)

Eine 12-wöchige anhaltende Behinderungsprogression wurde definiert als ein Anstieg des EDSS-Scores um mindestens 1 Punkt gegenüber dem Ausgangswert (mindestens 0,5 Punkte für Teilnehmer mit einem EDSS-Score > 5,5 zu Studienbeginn), der mindestens 12 Wochen anhielt.

Wenn bei oder vor der letzten EDSS-Bewertung vor dem Absetzen des Studienmedikaments keine Behinderungsprogression beobachtet wurde, wurde der Teilnehmer als frei von Behinderungsprogression betrachtet.

Die Wahrscheinlichkeit des Fortschreitens der Behinderung nach 24 und 48 Wochen wurde unter Verwendung der Kaplan-Meier-Methode auf der Grundlage der Zeit bis zum Fortschreiten der Behinderung, definiert als die Zeit von der Randomisierung bis zum ersten EDSS-Anstieg, geschätzt. Teilnehmer ohne Fortschreiten der Behinderung wurden zum Zeitpunkt der letzten EDSS-Bewertung während der Behandlung zensiert.

Die Kaplan-Meier-Methode besteht darin, die Wahrscheinlichkeiten des Nichteintretens eines Ereignisses zu einem beliebigen beobachteten Zeitpunkt des Ereignisses zu berechnen und aufeinanderfolgende Wahrscheinlichkeiten für die Zeit ≤ t mit früher berechneten Wahrscheinlichkeiten zu multiplizieren, um die Wahrscheinlichkeit abzuschätzen, für die Zeitspanne t ereignisfrei zu sein. Die Wahrscheinlichkeit des Ereignisses zum Zeitpunkt t ist 1 minus der Wahrscheinlichkeit, für den Zeitraum t ereignisfrei zu sein.

Das Gesamtläsionsvolumen ist die Summe des Gesamtvolumens aller T2-Läsionen und des Gesamtvolumens aller T1-hypointensen Post-Gadolinium-Läsionen, gemessen durch T2/Protonendichte-Scan-Analyse und Gadolinium-verstärkte T1-Scan-Analyse.

Mittelwerte der kleinsten Quadrate wurden unter Verwendung von zwei Mixed-Effect-Modellen mit wiederholten Messungen [MMRM] auf kubischwurzeltransformierten Volumendaten geschätzt:

• Modell 1 (IFN-β-Gruppen): Behandlungsgruppe, Rekrutierungsregion, IFN-β-Dosisniveau, Besuch, Behandlung-für-Besuch-Interaktion, Ausgangswert (Kubikwurzel transformiert) und Baseline-für-Besuch-Interaktion als Faktoren;
• Modell 2 (GA-Gruppen): Behandlungsgruppe, Einschreibungsregion, Besuch, Behandlung-für-Besuch-Interaktion, Baseline-Wert (Kubikwurzel transformiert) und Baseline-für-Besuch-Interaktion als Faktoren.

Die Anzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen pro Scan ergibt sich aus der Gesamtzahl der während der Studie beobachteten Gd-anreichernden T1-Läsionen dividiert durch die Gesamtzahl der während der Studie durchgeführten Scans.

Um die unterschiedliche Anzahl von Scans unter den Teilnehmern zu berücksichtigen, wurden zwei Poisson-Regressionsmodelle mit robuster Fehlervarianz verwendet (Gesamtzahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen als Antwortvariable, log-transformierte Anzahl von Scans als „Offset“-Variable und:

• Modell 1 (IFN-β-Gruppen): Behandlungsgruppe, Rekrutierungsregion, IFN-β-Dosisniveau und Ausgangszahl von Gd-anreichernden T1-Läsionen als Kovariaten
• Modell 2 (GA-Gruppen): Behandlungsgruppe, Rekrutierungsregion und Ausgangszahl der Gd-anreichernden T1-Läsionen als Kovariaten)