Seguridad a largo plazo de teriflunomida cuando se agrega a interferón-beta o acetato de glatiramer en pacientes con esclerosis múltiple

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• Rebif®
• Avonex®
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• HMR1726

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• HMR1726

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• HMR1726

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• Copaxone®

Los EA con riesgo potencial de ocurrencia se definieron de la siguiente manera:

• trastornos hepáticos;
• Efectos inmunológicos, principalmente efectos sobre la médula ósea e infección;
• trastornos pancreáticos;
• Malignidad;
• Trastornos de la piel, principalmente pérdida de cabello y adelgazamiento del cabello;
• trastornos pulmonares;
• Hipertensión;
• Neuropatía periférica;
• Desórdenes psiquiátricos;
• Hipersensibilidad.

Los valores de PCSA son valores anormales considerados médicamente importantes por el Patrocinador de acuerdo con criterios predefinidos basados ​​en la revisión de la literatura.

Los umbrales de los parámetros hepáticos se definieron de la siguiente manera:

• Alanina aminotransferasa [ALT] >3, 5, 10 o 20 Límite superior normal [ULN];
• Aspartato aminotransferasa [AST] >3, 5, 10 o 20 ULN;
• Fosfatasa Alcalina >1.5 LSN;
• Bilirrubina total [TB] >1,5 o 2 ULN;
• ALT >3 LSN y TB >2 LSN;

ARR se obtiene del número total de recaídas confirmadas que ocurrieron durante el período de tratamiento dividido por la suma de las duraciones del tratamiento.

Cada episodio de recaída -aparición o empeoramiento de un síntoma clínico que se mantuvo estable durante al menos 30 días, que persistía durante un mínimo de 24 horas en ausencia de fiebre- debía ser confirmado por un aumento en la Escala Ampliada del Estado de Discapacidad [EDSS ] puntuación o puntuaciones del Sistema Funcional.

Para tener en cuenta las diferentes duraciones del tratamiento entre los participantes, se usaron dos modelos de regresión de Poisson con varianza de error robusta (número total de recaídas confirmadas como variable de respuesta, duración del tratamiento transformada logarítmicamente como variable de "compensación" y:

• Modelo 1 (grupos de IFN-β): grupo de tratamiento, región de inscripción y nivel de dosis de IFN-β como covariables
• Modelo 2 (grupos GA): grupo de tratamiento y región de inscripción como covariables)

La progresión sostenida de la discapacidad de 12 semanas se definió como un aumento desde el inicio de al menos 1 punto en la puntuación EDSS (al menos 0,5 puntos para los participantes con una puntuación EDSS inicial >5,5) que persistió durante al menos 12 semanas.

Si no se observó progresión de la discapacidad en o antes de la última evaluación EDSS antes de la interrupción del fármaco del estudio, entonces se consideró que el participante no tenía progresión de la discapacidad.

La probabilidad de progresión de la discapacidad a las 24 y 48 semanas se estimó utilizando el método de Kaplan-Meier en el tiempo hasta la progresión de la discapacidad definido como el tiempo desde la aleatorización hasta el primer aumento de EDSS. Los participantes sin progresión de la discapacidad fueron censurados en la fecha de la última evaluación EDSS durante el tratamiento.

El método de Kaplan-Meier consiste en calcular las probabilidades de que no ocurra un evento en cualquier momento observado del evento y multiplicar las probabilidades sucesivas para el tiempo ≤t por cualquier probabilidad calculada anteriormente para estimar la probabilidad de estar libre de eventos durante la cantidad de tiempo t. La probabilidad de un evento en el tiempo t es 1 menos la probabilidad de estar libre de eventos durante la cantidad de tiempo t.

El volumen total de la lesión es la suma del volumen total de todas las lesiones T2 y el volumen total de todas las lesiones post-gadolinio hipointensas en T1 medidas a través del análisis de escaneo T2/densidad de protones y el análisis de escaneo T1 mejorado con gadolinio.

Las medias de mínimos cuadrados se estimaron utilizando dos modelos de efectos mixtos con medidas repetidas [MMRM] en datos de volumen transformados de raíz cúbica:

• Modelo 1 (grupos de IFN-β): grupo de tratamiento, región de inscripción, nivel de dosis de IFN-β, visita, interacción de tratamiento por visita, valor de referencia (raíz cúbica transformada) e interacción de referencia por visita como factores;
• Modelo 2 (grupos GA): grupo de tratamiento, región de inscripción, visita, interacción tratamiento por visita, valor de línea de base (raíz cúbica transformada) e interacción de línea de base por visita como factores.

El número de lesiones T1 realzadas con Gd por exploración se obtiene a partir del número total de lesiones T1 realzadas con Gd observadas durante el estudio dividido por el número total de exploraciones realizadas durante el estudio.

Para tener en cuenta el diferente número de escaneos entre los participantes, se usaron dos modelos de regresión de Poisson con una varianza de error robusta (número total de lesiones T1 realzadas con Gd como variable de respuesta, número de escaneos transformados logarítmicamente como variable de "compensación" y:

• Modelo 1 (grupos de IFN-β): grupo de tratamiento, región de inscripción, nivel de dosis de IFN-β y número inicial de lesiones T1 realzadas con Gd como covariables
• Modelo 2 (grupos GA): grupo de tratamiento, región de inscripción y número inicial de lesiones T1 realzadas con Gd como covariables)