Langsiktig sikkerhet for teriflunomid når det legges til interferon-beta eller glatirameracetat hos pasienter med multippel sklerose

Filmdrasjert tablett

Muntlig administrasjon

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

Filmdrasjert tablett

Muntlig administrasjon

• HMR1726

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

Filmdrasjert tablett

Muntlig administrasjon

• HMR1726

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

Filmdrasjert tablett

Muntlig administrasjon

• Copaxone®

Filmdrasjert tablett

Muntlig administrasjon

• HMR1726

• Copaxone®

Filmdrasjert tablett

Muntlig administrasjon

• HMR1726

• Copaxone®

AE med potensiell risiko for forekomst ble definert som følger:

• Leversykdommer;
• Immuneffekter, hovedsakelig effekter på benmarg og infeksjon;
• Pankreatiske lidelser;
• Malignitet;
• Hudlidelser, hovedsakelig hårtap og hårtynning;
• Lungesykdommer;
• hypertensjon;
• Perifer nevropati;
• Psykiatriske lidelser;
• Overfølsomhet.

PCSA-verdier er unormale verdier ansett som medisinsk viktig av sponsoren i henhold til forhåndsdefinerte kriterier basert på litteraturgjennomgang.

Terskler for leverparametere ble definert som følger:

• Alanine Aminotransferase [ALT] >3, 5, 10 eller 20 Øvre normalgrense [ULN];
• Aspartataminotransferase [ASAT] >3, 5, 10 eller 20 ULN;
• Alkalisk fosfatase >1,5 ULN;
• Totalt bilirubin [TB] >1,5 eller 2 ULN;
• ALT >3 ULN og TB >2 ULN;

ARR er hentet fra det totale antallet bekreftede tilbakefall som oppsto i løpet av behandlingsperioden delt på summen av behandlingsvarighetene.

Hver episode med tilbakefall – utseende eller forverring av et klinisk symptom som var stabilt i minst 30 dager, som vedvarte i minimum 24 timer i fravær av feber – skulle bekreftes av en økning i utvidet funksjonshemmingsstatusskala [EDSS ] poengsum eller funksjonelle systempoeng.

For å ta hensyn til de forskjellige behandlingsvarighetene blant deltakerne, ble to Poisson-regresjonsmodeller med robust feilvarians brukt (totalt antall bekreftede tilbakefall som responsvariabel, log-transformert behandlingsvarighet som "offset"-variabel og:

• Modell 1 (IFN-β-grupper): behandlingsgruppe, innrulleringsregion og IFN-β-dosenivå som kovariater
• Modell 2 (GA-grupper): behandlingsgruppe og påmeldingsregion som kovariater)

12-ukers vedvarende funksjonshemmingsprogresjon ble definert som en økning fra baseline på minst 1 poeng i EDSS score (minst 0,5 poeng for deltakere med baseline EDSS score >5,5) som vedvarte i minst 12 uker.

Hvis ingen progresjon av funksjonshemming ble observert på eller før siste EDSS-evaluering før seponering av studiemedikamenter, ble deltakeren ansett som fri for funksjonshemming.

Sannsynligheten for progresjon av funksjonshemming ved 24 og 48 uker ble estimert ved bruk av Kaplan-Meier-metoden på tiden til funksjonshemmingsprogresjon definert som tiden fra randomisering til første EDSS-økning. Deltakere uten funksjonshemming ble sensurert på datoen for den siste EDSS-evalueringen under behandling.

Kaplan-Meier-metoden består i å beregne sannsynligheter for at en hendelse ikke forekommer på et hvilket som helst observert tidspunkt for hendelsen og å multiplisere suksessive sannsynligheter for tid ≤t med eventuelle tidligere beregnede sannsynligheter for å estimere sannsynligheten for å være hendelsesfri for tiden t. Sannsynligheten for hendelse på tidspunkt t er 1 minus sannsynligheten for å være hendelsesfri for tiden t.

Totalt lesjonsvolum er summen av det totale volumet av alle T2-lesjoner og det totale volumet av alle T1-hypointense post-gadolinium-lesjoner målt gjennom T2/protondensitetsskanningsanalyse og gadoliniumforsterket T1-skanningsanalyse.

Minste kvadraters gjennomsnitt ble estimert ved å bruke to blandet-effekt-modeller med gjentatte mål [MMRM] på kubikkrot transformerte volumdata:

• Modell 1 (IFN-β-grupper): behandlingsgruppe, innrulleringsregion, IFN-β-dosenivå, besøk, behandling-for-besøk-interaksjon, baseline-verdi (kubikkrot transformert), og baseline-by-vis-interaksjon som faktorer;
• Modell 2 (GA-grupper): behandlingsgruppe, påmeldingsregion, besøk, behandling-for-besøk-interaksjon, baseline-verdi (kubikkrot transformert) og baseline-by-vis-interaksjon som faktorer.

Antall Gd-forsterkende T1-lesjoner per skanning er hentet fra det totale antallet Gd-forsterkende T1-lesjoner observert under studien delt på det totale antallet skanninger utført under studien.

For å ta hensyn til det forskjellige antallet skanninger blant deltakerne, ble to Poisson-regresjonsmodeller med robust feilvarians brukt (totalt antall Gd-forsterkende T1-lesjoner som responsvariabel, log-transformert antall skanninger som "offset"-variabel og:

• Modell 1 (IFN-β-grupper): Behandlingsgruppe, innrulleringsregion, IFN-β-dosenivå og baselineantall av Gd-forsterkende T1-lesjoner som kovariater
• Modell 2 (GA-grupper): Behandlingsgruppe, registreringsregion og baselineantall av Gd-forsterkende T1-lesjoner som kovariater)