Długoterminowe bezpieczeństwo teryflunomidu dodanego do interferonu beta lub octanu glatirameru u pacjentów ze stwardnieniem rozsianym

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo + IFN-β

Placebo (dla teryflunomidu) raz dziennie jednocześnie z interferonem-β [IFN-β] przez dodatkowe 24 tygodnie

Lek: Placebo (dla teryflunomidu)

Tabletka powlekana

Podanie doustne

Lek: Interferon-β [IFN-β]

Proszek do rekonstytucji, o dowolnej licencjonowanej mocy, do wstrzykiwań domięśniowych lub podskórnych

Inne nazwy:

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

EKSPERYMENTALNY: Teriflunomid 7 mg + IFN-β

Teriflunomid 7 mg raz na dobę jednocześnie z interferonem-β [IFN-β] przez dodatkowe 24 tygodnie

Lek: Teriflunomid

Tabletka powlekana

Podanie doustne

Inne nazwy:

• HMR1726

Lek: Interferon-β [IFN-β]

Proszek do rekonstytucji, o dowolnej licencjonowanej mocy, do wstrzykiwań domięśniowych lub podskórnych

Inne nazwy:

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

EKSPERYMENTALNY: Teriflunomid 14 mg + IFN-β

Teriflunomid 14 mg raz na dobę jednocześnie z interferonem-β [IFN-β] przez dodatkowe 24 tygodnie

Lek: Teriflunomid

Tabletka powlekana

Podanie doustne

Inne nazwy:

• HMR1726

Lek: Interferon-β [IFN-β]

Proszek do rekonstytucji, o dowolnej licencjonowanej mocy, do wstrzykiwań domięśniowych lub podskórnych

Inne nazwy:

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

PLACEBO_COMPARATOR: Placebo + GA

Placebo (dla teryflunomidu) raz dziennie jednocześnie z octanem glatirameru [GA] przez dodatkowe 24 tygodnie

Lek: Placebo (dla teryflunomidu)

Tabletka powlekana

Podanie doustne

Lek: Octan glatirameru [GA]

Roztwór w ampułko-strzykawce do wstrzykiwań podskórnych

Inne nazwy:

• Copaxone®

EKSPERYMENTALNY: Teriflunomid 7 mg + GA

Teriflunomid 7 mg raz na dobę jednocześnie z octanem glatirameru [GA] przez dodatkowe 24 tygodnie

Lek: Teriflunomid

Tabletka powlekana

Podanie doustne

Inne nazwy:

• HMR1726

Lek: Octan glatirameru [GA]

Roztwór w ampułko-strzykawce do wstrzykiwań podskórnych

Inne nazwy:

• Copaxone®

EKSPERYMENTALNY: Teriflunomid 14 mg + GA

Teriflunomid 14 mg raz na dobę jednocześnie z octanem glatirameru [GA] przez dodatkowe 24 tygodnie

Lek: Teriflunomid

Tabletka powlekana

Podanie doustne

Inne nazwy:

• HMR1726

Lek: Octan glatirameru [GA]

Roztwór w ampułko-strzykawce do wstrzykiwań podskórnych

Inne nazwy:

• Copaxone®

Przegląd zdarzeń niepożądanych [AE]

AE to wszelkie niekorzystne i niezamierzone oznaki, symptomy, zespoły lub choroby zaobserwowane przez badacza lub zgłoszone przez uczestnika podczas badania.

Przegląd AE z potencjalnym ryzykiem wystąpienia

AE z potencjalnym ryzykiem wystąpienia zdefiniowano następująco:

• Zaburzenia wątroby;
• Efekty immunologiczne, głównie wpływ na szpik kostny i infekcję;
• Zaburzenia trzustki;
• Złośliwość;
• Zaburzenia skóry, głównie wypadanie i przerzedzanie włosów;
• zaburzenia płuc;
• Nadciśnienie;
• Neuropatia obwodowa;
• Zaburzenia psychiczne;
• Nadwrażliwość.

Czynność wątroby: liczba uczestników z potencjalnie istotnymi klinicznie nieprawidłowościami [PCSA]

Wartości PCSA to nieprawidłowe wartości uznane przez Sponsora za ważne z medycznego punktu widzenia, zgodnie z wcześniej określonymi kryteriami opartymi na przeglądzie literatury.

Progi parametrów wątrobowych określono w następujący sposób:

• Aminotransferaza alaninowa [ALT] >3, 5, 10 lub 20 Górna granica normy [GGN];
• aminotransferaza asparaginianowa [AST] > 3, 5, 10 lub 20 GGN;
• Fosfataza alkaliczna >1,5 GGN;
• Bilirubina całkowita [TB] >1,5 lub 2 GGN;
• AlAT >3 GGN i TB >2 GGN;

Roczna częstość nawrotów [ARR]: oszacowania regresji Poissona

ARR uzyskuje się z całkowitej liczby potwierdzonych nawrotów, które wystąpiły podczas okresu leczenia, podzielonej przez sumę czasu trwania leczenia.

Każdy epizod nawrotu – pojawienie się lub nasilenie objawu klinicznego, który był stabilny przez co najmniej 30 dni, który utrzymywał się przez co najmniej 24 godziny przy braku gorączki – miał zostać potwierdzony wzrostem w rozszerzonej skali stanu niepełnosprawności [EDSS ] wynik lub wyniki systemu funkcjonalnego.

Aby uwzględnić różne czasy trwania leczenia wśród uczestników, zastosowano dwa modele regresji Poissona z solidną wariancją błędu (całkowita liczba potwierdzonych nawrotów jako zmienna odpowiedzi, przekształcony logarytmicznie czas trwania leczenia jako zmienna „przesunięcia” oraz:

• Model 1 (grupy IFN-β): grupa leczona, region włączenia i poziom dawki IFN-β jako współzmienne
• Model 2 (grupy GA): grupa leczona i region włączenia jako zmienne towarzyszące)

Przegląd 12-tygodniowej trwałej progresji niepełnosprawności

12-tygodniowa trwała progresja niesprawności została zdefiniowana jako wzrost wyniku EDSS o co najmniej 1 punkt w stosunku do wartości wyjściowej (co najmniej 0,5 punktu dla uczestników z wyjściowym wynikiem EDSS > 5,5), który utrzymywał się przez co najmniej 12 tygodni.

Jeśli nie zaobserwowano progresji niesprawności w dniu lub przed ostatnią oceną EDSS przed odstawieniem badanego leku, wówczas uczestnika uznano za wolnego od progresji niesprawności.

Czas do 12-tygodniowej trwałej progresji niepełnosprawności: oszacowania Kaplana-Meiera dotyczące tempa progresji niepełnosprawności w punktach czasowych

Prawdopodobieństwo progresji niesprawności w 24 i 48 tygodniu oszacowano metodą Kaplana-Meiera na podstawie czasu do progresji niesprawności zdefiniowanego jako czas od randomizacji do pierwszego wzrostu EDSS. Uczestnicy wolni od progresji niesprawności zostali ocenzurowani w dniu ostatniej oceny EDSS podczas leczenia.

Metoda Kaplana-Meiera polega na obliczeniu prawdopodobieństw niewystąpienia zdarzenia w dowolnym obserwowanym czasie zdarzenia i pomnożeniu kolejnych prawdopodobieństw dla czasu ≤t przez dowolne wcześniej obliczone prawdopodobieństwa w celu oszacowania prawdopodobieństwa braku zdarzeń przez czas t. Prawdopodobieństwo zdarzenia w czasie t wynosi 1 minus prawdopodobieństwo braku zdarzeń przez czas t.

Ocena rezonansu magnetycznego mózgu [MRI]: zmiana całkowitej objętości zmiany (obciążenie chorobą) w stosunku do wartości wyjściowych

Całkowita objętość zmian chorobowych jest sumą całkowitej objętości wszystkich zmian T2-zależnych i całkowitej objętości wszystkich hipointensywnych zmian T1-zależnych po podaniu gadolinu, zmierzonych za pomocą analizy skanowania T2/gęstości protonów i analizy skanowania T1 wzmocnionego gadolinem.

Średnie najmniejszych kwadratów oszacowano przy użyciu dwóch modeli efektu mieszanego z powtarzanymi pomiarami [MMRM] na danych objętości przekształconych pierwiastkiem sześciennym:

• Model 1 (grupy IFN-β): grupa leczona, region włączenia, poziom dawki IFN-β, wizyta, interakcja leczenie-wizyta, wartość wyjściowa (przekształcony pierwiastek sześcienny) i interakcja linia wyjściowa-wizyta jako czynniki;
• Model 2 (grupy GA): grupa leczona, region rejestracji, wizyta, interakcja leczenie-wizyta, wartość wyjściowa (przekształcony pierwiastek sześcienny) i interakcja linia wyjściowa-wizyta jako czynniki.

Ocena rezonansu magnetycznego mózgu: liczba zmian T1 wzmacnianych gadodonem na skan (szacunki regresji Poissona)

Liczbę zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po gadodzie na skan uzyskuje się z całkowitej liczby zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu obserwowanych podczas badania, podzielonej przez całkowitą liczbę skanów wykonanych podczas badania.

Aby uwzględnić różną liczbę skanów wśród uczestników, zastosowano dwa modele regresji Poissona z solidną wariancją błędu (całkowita liczba wzmocnionych Gd zmian T1 jako zmienna odpowiedzi, przekształcona logarytmicznie liczba skanów jako zmienna „przesunięcia” oraz:

• Model 1 (grupy IFN-β): Grupa leczona, region włączenia, poziom dawki IFN-β i wyjściowa liczba zmian T1 ulegających wzmocnieniu po gadodzie jako współzmienne
• Model 2 (grupy GA): grupa leczona, region włączenia i wyjściowa liczba zmian w obrazach T1-zależnych wzmacniających Gd jako współzmienne)

Ocena rezonansu magnetycznego mózgu: Całkowita objętość zmian T1 wzmacnianych przez Gd na skan

Całkowitą objętość zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po gadodzie na skan uzyskuje się z sumy objętości zmian w obrazach T1-zależnych ulegających wzmocnieniu po podaniu gadolinu obserwowanych podczas badania, podzielonej przez całkowitą liczbę skanów przeprowadzonych podczas badania.