Dlouhodobá bezpečnost teriflunomidu při přidání k interferonu-beta nebo glatiramer acetátu u pacientů s roztroušenou sklerózou

Potahovaná tableta

Ústní podání

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

Potahovaná tableta

Ústní podání

• HMR1726

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

Potahovaná tableta

Ústní podání

• HMR1726

• Rebif®
• Avonex®
• Betaseron®

Potahovaná tableta

Ústní podání

• Copaxone®

Potahovaná tableta

Ústní podání

• HMR1726

• Copaxone®

Potahovaná tableta

Ústní podání

• HMR1726

• Copaxone®

AE s potenciálním rizikem výskytu byly definovány takto:

• Poruchy jater;
• Imunitní účinky, hlavně účinky na kostní dřeň a infekce;
• Poruchy slinivky břišní;
• Malignita;
• Kožní poruchy, zejména vypadávání vlasů a řídnutí vlasů;
• Plicní poruchy;
• hypertenze;
• periferní neuropatie;
• Psychiatrické poruchy;
• Přecitlivělost.

Hodnoty PCSA jsou abnormálními hodnotami, které sponzor považuje za medicínsky důležité podle předem definovaných kritérií založených na přehledu literatury.

Prahové hodnoty jaterních parametrů byly definovány takto:

• alaninaminotransferáza [ALT] >3, 5, 10 nebo 20 horní normální hranice [ULN];
• aspartátaminotransferáza [AST] >3, 5, 10 nebo 20 ULN;
• alkalická fosfatáza >1,5 ULN;
• Celkový bilirubin [TB] >1,5 nebo 2 ULN;
• ALT >3 ULN a TBC >2 ULN;

ARR se získá z celkového počtu potvrzených relapsů, ke kterým došlo během léčebného období, děleného součtem trvání léčby.

Každá epizoda relapsu – objevení se nebo zhoršení klinického symptomu, který byl stabilní po dobu alespoň 30 dnů, který přetrvával minimálně 24 hodin bez horečky – měla být potvrzena zvýšením škály rozšířeného stavu postižení [EDSS ] skóre nebo skóre funkčního systému.

Aby se zohlednily různé doby trvání léčby mezi účastníky, byly použity dva Poissonovy regresní modely s robustním rozptylem chyb (celkový počet potvrzených relapsů jako proměnná odpovědi, logaritmicky transformovaná délka léčby jako proměnná „offset“ a:

• Model 1 (skupiny IFN-β): léčebná skupina, oblast zařazení a hladina dávky IFN-β jako kovarianty
• Model 2 (skupiny GA): léčebná skupina a oblast zařazení jako kovarianty)

12týdenní progrese trvalé invalidity byla definována jako zvýšení skóre EDSS od výchozí hodnoty alespoň o 1 bod (alespoň 0,5 bodu u účastníků s výchozím skóre EDSS > 5,5), které přetrvávalo po dobu alespoň 12 týdnů.

Pokud nebyla pozorována žádná progrese postižení při posledním hodnocení EDSS nebo před ním před vysazením studovaného léku, pak byl účastník považován za účastníka bez progrese postižení.

Pravděpodobnost progrese postižení ve 24. a 48. týdnu byla odhadnuta pomocí Kaplan-Meierovy metody na době do progrese postižení definované jako doba od randomizace do prvního zvýšení EDSS. Účastníci bez progrese postižení byli cenzurováni k datu posledního hodnocení EDSS během léčby.

Kaplan-Meierova metoda spočívá ve výpočtu pravděpodobností, že se událost nevyskytne v jakémkoli pozorovaném čase události, a vynásobení postupných pravděpodobností pro čas ≤t jakýmikoli dřívějšími vypočítanými pravděpodobnostmi, aby se odhadla pravděpodobnost, že po dobu t nebude žádná událost. Pravděpodobnost události v čase t je 1 minus pravděpodobnost, že bude po dobu t bez události.

Celkový objem lézí je součtem celkového objemu všech T2 lézí a celkového objemu všech T1-hypointenzních postgadolinových lézí měřených pomocí skenovací analýzy T2/protonové hustoty a T1 skenovací analýzy se zesíleným gadoliniem.

Průměry nejmenších čtverců byly odhadnuty pomocí dvou modelů se smíšeným efektem s opakovanými měřeními [MMRM] na datech objemu transformovaného krychlovou odmocninou:

• Model 1 (skupiny IFN-p): léčebná skupina, oblast zařazení, úroveň dávky IFN-p, návštěva, interakce mezi jednotlivými návštěvami, výchozí hodnota (transformovaný krychlový kořen) a interakce mezi výchozími hodnotami po návštěvě jako faktory;
• Model 2 (skupiny GA): léčebná skupina, oblast zařazení, návštěva, interakce mezi jednotlivými návštěvami, výchozí hodnota (transformovaný krychlový kořen) a interakce mezi výchozími hodnotami po návštěvě jako faktory.

Počet Gd-enhancujících T1 lézí na sken se získá z celkového počtu Gd-enhancujících T1-lézí pozorovaných během studie děleno celkovým počtem skenů provedených během studie.

Pro zohlednění různého počtu skenů mezi účastníky byly použity dva Poissonovy regresní modely s robustním rozptylem chyb (celkový počet Gd-enhancujících T1 lézí jako proměnná odezvy, logaritmicky transformovaný počet skenů jako proměnná „offset“ a:

• Model 1 (IFN-β skupiny): Léčebná skupina, oblast zařazení, hladina dávky IFN-β a výchozí počet Gd-enhancujících T1 lézí jako kovariáty
• Model 2 (skupiny GA): Léčebná skupina, oblast zařazení a výchozí počet Gd-enhancujících T1 lézí jako kovariáty)