Immunogenicitet og biomarkøranalyse af neoadjuverende Ipilimumab til melanom

Inklusionskriterier:

• Villig og i stand til at give skriftligt informeret samtykke.
• Histologisk diagnose af melanom, der tilhører T1-4 N1b,2b,2c,3 M 0 AJCC stadier, der kan forekomme som en af ​​følgende grupper:
• Primært melanom med klinisk tydelige (åbenlyse) regionale lymfeknudemetastaser, bekræftet ved patologisk diagnose (biopsi).
• Klinisk påvist tilbagefald af melanom ved det(e) proksimale regionale lymfeknudebassin, bekræftet ved patologisk diagnose (biopsi).
• Klinisk eller histologisk påvist primært melanom, der involverer flere regionale knudegrupper, bekræftet ved patologisk diagnose (biopsi).
• Klinisk påvist enkelt sted for nodal metastatisk melanom, der stammer fra en ukendt primær, bekræftet ved patologisk diagnose (biopsi).
• Patienter er kvalificerede til dette forsøg enten ved præsentation for primært melanom med samtidig regional nodal metastase eller på tidspunktet for klinisk påvist nodal tilbagefald. Patienter skal gennemgå biopsi (punch) eller åben biopsi (hvis udført som en del af en klinisk indiceret baseline diagnostisk procedure) inden for 14 dage efter indtræden i undersøgelsen. Lymfadenektomi vil blive udført efter mindst 2 og generelt ikke længere end 4 ugers behandling med ipilimumab. Yderligere forsinkelser for endelig lymfadenektomi er tilladt, hvis det er klinisk indiceret, mens man afventer løsningen af ​​potentielle bivirkninger fra ipilimumab-behandling.
• Patienterne skal være blevet evalueret ved standard-of-care helkropsbilleddannelsesundersøgelser (CT, PET-CT eller MRI) som en del af den indledende kliniske oparbejdning ved baseline (ikke mere end 4 uger før studieindskrivning) og efter afslutning af 2 doser ipilimumab (6-8 uger efter den første dosis af ipilimumab og før den endelige lymfadenektomiprocedure).

• Påkrævede værdier for indledende laboratorietests:

  • Hvide blodlegemer ≥ 3000/uL
  • Absolut neutrofiltal ≥ 1500/uL
  • Blodplader ≥ 100 x 103/uL
  • Hæmoglobin ≥ 10 g/dL
  • Kreatinin ≤ ULN
  • AST/ALT ≤ 2,5 x øvre normalgrænse (ULN)
  • Bilirubin ≤ ULN, (undtagen patienter med Gilberts syndrom, som skal have en total bilirubin på mindre end 3,0 mg/dL)
  • PT/PTT ≤ ULN (Ingen aktiv eller kronisk infektion med HIV, Hepatitis B eller Hepatitis C.)
• Tilstrækkelig ydeevnestatus (ECOG 0, 1).
• Mænd og kvinder, ≥ 18 år.

• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP) skal være villige til at bruge en passende præventionsmetode for at undgå graviditet under hele undersøgelsen og i op til 8 uger efter den sidste dosis ipilimumab. WOCBP omfatter enhver kvinde, der har oplevet menarche, og som ikke har gennemgået en vellykket kirurgisk steriliseringsprocedure (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopause er defineret som:

  • Amenoré ≥ 12 på hinanden følgende måneder uden anden årsag, eller
  • For kvinder med uregelmæssige menstruationer og som tager hormonsubstitutionsterapi (HRT), et dokumenteret serum follikelstimulerende hormon (FSH) niveau ≥ 35 mIU/ml.
• Kvinder, der bruger orale præventionsmidler, andre hormonelle præventionsmidler (vaginale produkter, hudplastre eller implanterede eller injicerbare produkter), eller mekaniske produkter såsom en intrauterin enhed eller barrieremetoder (diafragma, kondomer, sæddræbende midler) for at forhindre graviditet, eller praktiserer abstinenser eller hvor deres partner er steril (f.eks. vasektomi), bør anses for at være i den fødedygtige alder. WOCBP skal have en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimum følsomhed 25 IE/L eller tilsvarende enheder af HCG) inden for 72 timer før start af ipilimumab.

Ekskluderingskriterier:

• Patienter med klinisk, radiologisk/laboratorie- eller patologisk tegn på fjernmetastatisk sygdom.
• Patienter med tegn på involvering af blødt væv ved kraftig ekstranodal forlængelse af tumor manifesterer sig ved fiksering til fascia eller mattering af nodalvæv, som ville kompromittere kirurgisk resektion som bestemt af den kirurgiske onkolog.
• Patienter, der har haft en historie med akut diverticulitis, intraabdominal absces, GI obstruktion og abdominal carcinomatose, som er kendte risikofaktorer for tarmperforering.
• Enhver anden malignitet, hvor patienten har været sygdomsfri i mindre end 5 år, med undtagelse af tilstrækkeligt behandlet og helbredt basal- eller planocellulær hudkræft, overfladisk blærekræft eller carcinom in situ i livmoderhalsen.
• Autoimmun sygdom: Patienter med en historie med inflammatorisk tarmsygdom er udelukket fra denne undersøgelse, ligesom patienter med en anamnese med symptomatisk sygdom (f.eks. reumatoid arthritis, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitis [f.eks. Wegeners granulomatose] ]); motorisk neuropati, der anses for at være af autoimmun oprindelse (f. Guillain-Barre syndrom).
• Enhver underliggende medicinsk eller psykiatrisk tilstand, som efter investigatorens mening vil gøre administrationen af ​​ipilimumab farlig eller sløre fortolkningen af ​​AE'er, såsom en tilstand forbundet med hyppig diarré.
• Patienter med underliggende hjertesygdomme, som vurderes ikke at være egnede til operation af kardiologi, konsulterer.
• Enhver ikke-onkologisk vaccineterapi, der anvendes til forebyggelse af infektionssygdomme (i op til 1 måned før eller efter enhver dosis af ipilimumab).
• En historie med tidligere behandling med ipilimumab eller tidligere CD137-agonist eller CTLA-4-hæmmer eller agonist.
• En historie med tidligere strålebehandling, kemoterapi, inklusive infusions- eller perfusionsterapi for hans aktuelle sygdom eller enhver immunterapi, herunder tumorvacciner, interferon-alfa, interleukiner, levamisol eller andre biologiske responsmodifikatorer inden for de seneste 4 uger.
• Samtidig behandling med en eller flere af følgende: IL 2, interferon eller andre ikke-undersøgelsesimmunterapiregimer; cytotoksisk kemoterapi; immunsuppressive midler; andre undersøgelsesterapier; eller kronisk brug af systemiske kortikosteroider; medmindre behandlingen seponeres ≥ 4 uger.
• Kvinder i den fødedygtige alder (WOCBP), defineret ovenfor i afsnit 4.1, som:
• er uvillige eller ude af stand til at bruge en acceptabel præventionsmetode for at undgå graviditet i hele undersøgelsesperioden og i mindst 8 uger efter ophør med forsøgslægemidlet, eller
• have en positiv graviditetstest ved baseline, eller
• er gravid eller ammer.
• Fanger eller forsøgspersoner, der er tvangsfængslet (ufrivilligt fængslet) til behandling af enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. smitsom) sygdom.

Inden studietilmelding skal WOCBP informeres om vigtigheden af ​​at undgå graviditet under studiedeltagelse og de potentielle risikofaktorer for en utilsigtet graviditet. Alle WOCBP SKAL have en negativ graviditetstest, før de første gang får ipilimumab. Hvis graviditetstesten er positiv, må patienten ikke modtage ipilimumab og må ikke optages i undersøgelsen.