Análise de Imunogenicidade e Biomarcadores do Ipilimumabe Neoadjuvante para Melanoma

Critério de inclusão:

• Disposto e capaz de dar consentimento informado por escrito.
• Diagnóstico histológico de melanoma pertencente aos estágios T1-4 N1b,2b,2c,3 M 0 AJCC, que pode se apresentar como qualquer um dos seguintes grupos:
• Melanoma primário com metástases linfonodais regionais clinicamente aparentes (manifestas), confirmadas por diagnóstico patológico (biópsia).
• Recorrência clinicamente detectada de melanoma na bacia do(s) linfonodo(s) regional(is) proximal(ais), confirmada por diagnóstico patológico (biópsia).
• Melanoma primário detectado clínica ou histologicamente envolvendo múltiplos grupos nodais regionais, confirmado por diagnóstico patológico (biópsia).
• Local único clinicamente detectado de melanoma metastático nodal decorrente de um primário desconhecido, confirmado por diagnóstico patológico (biópsia).
• Os pacientes são elegíveis para este estudo na apresentação de melanoma primário com metástase nodal regional concomitante ou no momento da recorrência nodal clinicamente detectada. Os pacientes devem ser submetidos a biópsia (punção) ou biópsia aberta (se realizada como parte de um procedimento de diagnóstico de linha de base clinicamente indicado) dentro de 14 dias após a entrada no estudo. A linfadenectomia será realizada após pelo menos 2 e geralmente não mais que 4 semanas de terapia com ipilimumabe. Atrasos adicionais para linfadenectomia definitiva são permitidos se clinicamente indicado enquanto se aguarda a resolução de possíveis eventos adversos da terapia com ipilimumabe.
• Os pacientes devem ter sido avaliados por estudos de imagem padrão de corpo inteiro (TC, PET-CT ou RM) como parte da investigação clínica inicial no início do estudo (não mais de 4 semanas antes da inscrição no estudo) e após a conclusão do 2 doses de ipilimumab (6-8 semanas após a primeira dose de ipilimumab e antes do procedimento de linfadenectomia definitiva).

• Valores exigidos para exames laboratoriais iniciais:

  • Glóbulo Branco ≥ 3000/uL
  • Contagem absoluta de neutrófilos ≥ 1500/uL
  • Plaquetas ≥ 100 x 103/uL
  • Hemoglobina ≥ 10 g/dL
  • Creatinina ≤ LSN
  • AST/ALT ≤ 2,5 x Limite Superior do Normal (ULN)
  • Bilirrubina ≤ LSN, (exceto pacientes com Síndrome de Gilbert, que devem ter bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
  • PT/PTT ≤ LSN (sem infecção ativa ou crônica com HIV, Hepatite B ou Hepatite C.)
• Estado de desempenho adequado (ECOG 0, 1).
• Homens e mulheres, ≥ 18 anos de idade.

• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP) devem estar dispostas a usar um método contraceptivo adequado para evitar a gravidez durante o estudo e por até 8 semanas após a última dose de ipilimumabe. WOCBP inclui qualquer mulher que tenha tido menarca e que não tenha passado por um procedimento cirúrgico de esterilização bem-sucedido (histerectomia, laqueadura bilateral ou ooforectomia bilateral) ou que não esteja na pós-menopausa. A pós-menopausa é definida como:

  • Amenorreia ≥ 12 meses consecutivos sem outra causa, ou
  • Para mulheres com períodos menstruais irregulares e em terapia de reposição hormonal (TRH), um nível documentado de hormônio folículo estimulante (FSH) ≥ 35 mIU/mL.
• Mulheres que estão usando contraceptivos orais, outros contraceptivos hormonais (produtos vaginais, adesivos de pele ou produtos implantados ou injetáveis) ou produtos mecânicos, como um dispositivo intrauterino ou métodos de barreira (diafragma, preservativos, espermicidas) para prevenir a gravidez, ou estão praticando abstinência ou onde seu parceiro é estéril (por exemplo, vasectomia) deve ser considerado como tendo potencial para engravidar. WOCBP deve ter um teste de gravidez de soro ou urina negativo (sensibilidade mínima de 25 UI/L ou unidades equivalentes de HCG) dentro de 72 horas antes do início do ipilimumabe.

Critério de exclusão:

• Pacientes com evidência clínica, radiológica/laboratorial ou patológica de doença metastática à distância.
• Pacientes com evidência de envolvimento de tecidos moles por extensão extranodal grosseira do tumor manifestam-se por fixação à fáscia ou emaranhamento de tecido nodal que comprometeria a ressecção cirúrgica conforme determinado pelo oncologista cirúrgico.
• Pacientes com histórico de diverticulite aguda, abscesso intra-abdominal, obstrução gastrointestinal e carcinomatose abdominal, fatores de risco conhecidos para perfuração intestinal.
• Qualquer outra malignidade da qual o paciente esteja livre de doença há menos de 5 anos, com exceção de câncer de pele basocelular ou escamoso adequadamente tratado e curado, câncer superficial de bexiga ou carcinoma in situ do colo do útero.
• Doença autoimune: Pacientes com história de doença inflamatória intestinal são excluídos deste estudo, assim como pacientes com história de doença sintomática (por exemplo, artrite reumatóide, esclerose sistêmica progressiva [esclerodermia], lúpus eritematoso sistêmico, vasculite autoimune [por exemplo, granulomatose de Wegener ]); neuropatia motora considerada de origem autoimune (ex. A síndrome de Guillain-Barré).
• Qualquer condição médica ou psiquiátrica subjacente que, na opinião do investigador, tornará a administração de ipilimumabe perigosa ou obscurecerá a interpretação dos EAs, como uma condição associada a diarreia frequente.
• Pacientes com problemas cardíacos subjacentes considerados inelegíveis para cirurgia pela consulta de cardiologia.
• Qualquer terapia de vacina não oncológica usada para prevenção de doenças infecciosas (até 1 mês antes ou depois de qualquer dose de ipilimumabe).
• Uma história de tratamento anterior com ipilimumabe ou agonista de CD137 anterior ou inibidor ou agonista de CTLA-4.
• Uma história de radioterapia, quimioterapia, incluindo terapia de infusão ou perfusão para sua doença atual ou qualquer imunoterapia, incluindo vacinas contra tumores, interferon-alfa, interleucinas, levamisol ou outros modificadores de resposta biológica nas últimas 4 semanas.
• Terapia concomitante com qualquer um dos seguintes: IL 2, interferon ou outros regimes de imunoterapia não incluídos no estudo; quimioterapia citotóxica; agentes imunossupressores; outras terapias de investigação; ou uso crônico de corticosteroides sistêmicos; a menos que descontinuado ≥ 4 semanas.
• Mulheres com potencial para engravidar (WOCBP), definidas acima na Seção 4.1, que:
• não desejam ou não podem usar um método contraceptivo aceitável para evitar a gravidez durante todo o período do estudo e por pelo menos 8 semanas após a interrupção do medicamento do estudo, ou
• ter um teste de gravidez positivo no início do estudo, ou
• está grávida ou amamentando.
• Prisioneiros ou sujeitos detidos compulsoriamente (involuntariamente encarcerados) para tratamento de uma doença psiquiátrica ou física (por exemplo, infecciosa).

Antes da inscrição no estudo, o WOCBP deve ser informado sobre a importância de evitar a gravidez durante a participação no estudo e os fatores de risco potenciais para uma gravidez não intencional. Todos os WOCBP DEVEM ter um teste de gravidez negativo antes de receber ipilimumabe pela primeira vez. Se o teste de gravidez for positivo, a paciente não deve receber ipilimumabe e não deve ser incluída no estudo.