Análisis de inmunogenicidad y biomarcadores de ipilimumab neoadyuvante para melanoma

Criterios de inclusión:

• Dispuesto y capaz de dar su consentimiento informado por escrito.
• Diagnóstico histológico de melanoma perteneciente a estadios T1-4 N1b,2b,2c,3 M 0 AJCC, que puede presentarse como cualquiera de los siguientes grupos:
• Melanoma primario con metástasis en los ganglios linfáticos regionales clínicamente aparentes (evidentes), confirmado por diagnóstico anatomopatológico (biopsia).
• Recurrencia de melanoma detectada clínicamente en la cuenca del ganglio(s) linfático(s) regional(es) proximal(es), confirmada por diagnóstico anatomopatológico (biopsia).
• Melanoma primario detectado clínica o histológicamente que involucra múltiples grupos ganglionares regionales, confirmado por diagnóstico patológico (biopsia).
• Sitio único detectado clínicamente de melanoma metastásico ganglionar que surge de un primario desconocido, confirmado por diagnóstico patológico (biopsia).
• Los pacientes son elegibles para este ensayo ya sea en la presentación de melanoma primario con metástasis ganglionar regional concurrente o en el momento de la recurrencia ganglionar detectada clínicamente. Los pacientes deben someterse a una biopsia (punch) o una biopsia abierta (si se realiza como parte de un procedimiento de diagnóstico de referencia clínicamente indicado) dentro de los 14 días posteriores al ingreso al estudio. La linfadenectomía se realizará después de al menos 2 y generalmente no más de 4 semanas de terapia con ipilimumab. Se permiten retrasos adicionales para la linfadenectomía definitiva si está clínicamente indicado mientras se espera la resolución de posibles eventos adversos del tratamiento con ipilimumab.
• Los pacientes deben haber sido evaluados mediante estudios estándar de imágenes de cuerpo completo (CT, PET-CT o MRI) como parte del estudio clínico inicial al inicio del estudio (no más de 4 semanas antes de la inscripción en el estudio) y después de completar el estudio. 2 dosis de ipilimumab (a las 6-8 semanas de la primera dosis de ipilimumab y antes de la linfadenectomía definitiva).

• Valores requeridos para las pruebas iniciales de laboratorio:

  • Glóbulos blancos ≥ 3000/uL
  • Recuento absoluto de neutrófilos ≥ 1500/uL
  • Plaquetas ≥ 100 x 103/ul
  • Hemoglobina ≥ 10 g/dL
  • Creatinina ≤ LSN
  • AST/ALT ≤ 2,5 x Límite superior de lo normal (LSN)
  • Bilirrubina ≤ LSN, (excepto pacientes con Síndrome de Gilbert, que deben tener una bilirrubina total inferior a 3,0 mg/dL)
  • PT/PTT ≤ LSN (sin infección activa o crónica por VIH, hepatitis B o hepatitis C).
• Estado funcional adecuado (ECOG 0, 1).
• Hombres y mujeres, ≥ 18 años.

• Las mujeres en edad fértil (WOCBP) deben estar dispuestas a utilizar un método anticonceptivo adecuado para evitar el embarazo durante todo el estudio y hasta 8 semanas después de la última dosis de ipilimumab. WOCBP incluye a cualquier mujer que haya experimentado la menarquia y que no se haya sometido a un procedimiento quirúrgico de esterilización exitoso (histerectomía, ligadura de trompas bilateral u ovariectomía bilateral) o que no sea posmenopáusica. La posmenopausia se define como:

  • Amenorrea ≥ 12 meses consecutivos sin otra causa, o
  • Para mujeres con períodos menstruales irregulares y que toman terapia de reemplazo hormonal (TRH), un nivel sérico documentado de hormona estimulante del folículo (FSH) ≥ 35 mIU/mL.
• Mujeres que usan anticonceptivos orales, otros anticonceptivos hormonales (productos vaginales, parches cutáneos o productos implantados o inyectables) o productos mecánicos como un dispositivo intrauterino o métodos de barrera (diafragma, condones, espermicidas) para prevenir el embarazo, o practican la abstinencia o cuando su pareja es estéril (p. ej., vasectomía) debe considerarse en edad fértil. WOCBP debe tener una prueba de embarazo en suero u orina negativa (sensibilidad mínima de 25 UI/L o unidades equivalentes de HCG) dentro de las 72 horas anteriores al inicio de ipilimumab.

Criterio de exclusión:

• Pacientes con evidencia clínica, radiológica/de laboratorio o patológica de enfermedad metastásica a distancia.
• Los pacientes con evidencia de afectación de tejidos blandos por extensión extraganglionar macroscópica del tumor se manifiestan por fijación a la fascia o apelmazamiento del tejido ganglionar que comprometería la resección quirúrgica según lo determine el oncólogo quirúrgico.
• Pacientes con antecedentes de diverticulitis aguda, absceso intraabdominal, obstrucción gastrointestinal y carcinomatosis abdominal, que son factores de riesgo conocidos de perforación intestinal.
• Cualquier otra neoplasia maligna de la que el paciente haya estado libre de enfermedad durante menos de 5 años, a excepción del cáncer de piel de células basales o de células escamosas tratado y curado adecuadamente, el cáncer de vejiga superficial o el carcinoma in situ de cuello uterino.
• Enfermedad autoinmune: los pacientes con antecedentes de enfermedad inflamatoria intestinal están excluidos de este estudio, al igual que los pacientes con antecedentes de enfermedad sintomática (p. ej., artritis reumatoide, esclerosis sistémica progresiva [esclerodermia], lupus eritematoso sistémico, vasculitis autoinmune [p. ej., granulomatosis de Wegener ]); neuropatía motora considerada de origen autoinmune (p. Síndorme de Guillain-Barré).
• Cualquier condición médica o psiquiátrica subyacente que, en opinión del investigador, haga que la administración de ipilimumab sea peligrosa u oscurezca la interpretación de los AA, como una condición asociada con diarrea frecuente.
• Pacientes con afecciones cardíacas subyacentes que no son elegibles para cirugía por consulta de cardiología.
• Cualquier terapia de vacuna no oncológica utilizada para la prevención de enfermedades infecciosas (hasta 1 mes antes o después de cualquier dosis de ipilimumab).
• Antecedentes de tratamiento previo con ipilimumab o agonista de CD137 o inhibidor o agonista de CTLA-4 previo.
• Antecedentes de radioterapia previa, quimioterapia, incluida la terapia de infusión o perfusión para su enfermedad actual o cualquier inmunoterapia, incluidas vacunas contra tumores, interferón-alfa, interleucinas, levamisol u otros modificadores de la respuesta biológica en las últimas 4 semanas.
• Terapia concomitante con cualquiera de los siguientes: IL 2, interferón u otros regímenes de inmunoterapia que no sean del estudio; quimioterapia citotóxica; agentes inmunosupresores; otras terapias de investigación; o uso crónico de corticosteroides sistémicos; a menos que se interrumpa ≥ 4 semanas.
• Mujeres en edad fértil (WOCBP), definidas anteriormente en la Sección 4.1, que:
• no quieren o no pueden usar un método anticonceptivo aceptable para evitar el embarazo durante todo el período de estudio y durante al menos 8 semanas después de suspender el fármaco del estudio, o
• tener una prueba de embarazo positiva al inicio del estudio, o
• está embarazada o amamantando.
• Prisioneros o sujetos que son detenidos obligatoriamente (encarcelados involuntariamente) para el tratamiento de una enfermedad psiquiátrica o física (p. ej., infecciosa).

Antes de la inscripción en el estudio, se debe informar a la WOCBP sobre la importancia de evitar el embarazo durante la participación en el estudio y los posibles factores de riesgo de un embarazo no intencional. Todos los WOCBP DEBEN tener una prueba de embarazo negativa antes de recibir ipilimumab por primera vez. Si la prueba de embarazo es positiva, la paciente no debe recibir ipilimumab y no debe inscribirse en el estudio.