Neoadjuvantti-ipilimumabin immunogeenisyys ja biomarkkerianalyysi melanoomaan

Sisällyttämiskriteerit:

• Halukas ja kykenevä antamaan kirjallinen tietoinen suostumus.
• T1-4 N1b, 2b, 2c, 3 M 0 AJCC-vaiheisiin kuuluvan melanooman histologinen diagnoosi, joka voi esiintyä missä tahansa seuraavista ryhmistä:
• Primaarinen melanooma, jossa on kliinisesti ilmeisiä (selviä) alueellisia imusolmukkeiden etäpesäkkeitä, jotka on vahvistettu patologisella diagnoosilla (biopsia).
• Kliinisesti havaittu melanooman uusiutuminen proksimaalisessa alueellisessa imusolmukkeessa, vahvistettu patologisella diagnoosilla (biopsia).
• Kliinisesti tai histologisesti havaittu primaarinen melanooma, johon liittyy useita alueellisia solmuryhmiä, vahvistettu patologisella diagnoosilla (biopsia).
• Kliinisesti havaittu yksittäinen solmukohtaisen metastaattisen melanooman paikka, joka johtuu tuntemattomasta primaarisesta, patologisella diagnoosilla (biopsialla) vahvistettu.
• Potilaat ovat kelvollisia tähän tutkimukseen joko primaarisen melanooman ja samanaikaisen alueellisen solmumetastaasin esiintyessä tai kliinisesti havaitun solmukudoksen uusiutumisen yhteydessä. Potilaille on tehtävä biopsia (punch) tai avoin biopsia (jos se tehdään osana kliinisesti indikoitua perusdiagnostista toimenpidettä) 14 päivän kuluessa tutkimukseen osallistumisesta. Lymfadenektomia suoritetaan vähintään 2 ja yleensä enintään 4 viikon ipilimumabihoidon jälkeen. Lopullisen lymfadenektomian lisäviivästykset ovat sallittuja, jos se on kliinisesti aiheellista, odotettaessa ipilimumabihoidon mahdollisten haittavaikutusten häviämistä.
• Potilaat on arvioitu tavanomaisilla koko kehon kuvantamistutkimuksilla (CT, PET-CT tai MRI) osana alustavaa kliinistä tutkimusta lähtötilanteessa (enintään 4 viikkoa ennen tutkimukseen ilmoittautumista) ja tutkimuksen päätyttyä. 2 annosta ipilimumabia (6-8 viikkoa ensimmäisen ipilimumabiannoksen jälkeen ja ennen lopullista lymfadenektomiaa).

• Vaaditut arvot alustavia laboratoriotutkimuksia varten:

  • Valkosolut ≥ 3000/uL
  • Absoluuttinen neutrofiilien määrä ≥ 1500/uL
  • Verihiutaleet ≥ 100 x 103/uL
  • Hemoglobiini ≥ 10 g/dl
  • Kreatiniini ≤ ULN
  • AST/ALT ≤ 2,5 x normaalin yläraja (ULN)
  • Bilirubiini ≤ ULN (paitsi Gilbertin oireyhtymäpotilaat, joiden kokonaisbilirubiinin on oltava alle 3,0 mg/dl)
  • PT/PTT ≤ ULN (ei aktiivista tai kroonista HIV-, hepatiitti B- tai hepatiitti C -infektiota).
• Riittävä suorituskykytila ​​(ECOG 0, 1).
• Miehet ja naiset, ≥ 18-vuotiaat.

• Hedelmällisessä iässä olevien naisten (WOCBP) on oltava valmiita käyttämään asianmukaista ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi koko tutkimuksen ajan ja enintään 8 viikon ajan viimeisen ipilimumabiannoksen jälkeen. WOCBP sisältää kaikki naiset, joilla on kuukautiset ja joille ei ole tehty onnistunutta kirurgista sterilointia (kohdunpoisto, molemminpuolinen munanjohdinligaatio tai molemminpuolinen munanpoisto) tai joka ei ole postmenopausaalisella. Postmenopaussi määritellään seuraavasti:

  • Amenorrea ≥ 12 peräkkäistä kuukautta ilman muuta syytä tai
  • Naisten, joilla on epäsäännölliset kuukautiset ja jotka käyttävät hormonikorvaushoitoa (HRT), dokumentoitu seerumin follikkelia stimuloivan hormonin (FSH) taso ≥ 35 mIU/ml.
• Naiset, jotka käyttävät suun kautta otettavia ehkäisyvalmisteita, muita hormonaalisia ehkäisyvalmisteita (emätintuotteet, iholaastarit tai implantoidut tai injektoitavat tuotteet) tai mekaanisia tuotteita, kuten kohdunsisäistä laitetta tai suojamenetelmiä (kalvo, kondomit, siittiöiden torjunta-aineet) raskauden estämiseksi tai harjoittavat raittiutta tai jos heidän kumppaninsa on steriili (esim. vasektomia), on katsottava olevan hedelmällisessä iässä. WOCBP:llä on oltava negatiivinen seerumin tai virtsan raskaustesti (minimiherkkyys 25 IU/L tai vastaava yksikkö HCG:tä) 72 tunnin sisällä ennen ipilimumabin aloittamista.

Poissulkemiskriteerit:

• Potilaat, joilla on kliinisiä, radiologisia/laboratorio- tai patologisia todisteita etäpesäkkeestä.
• Potilaat, joilla on todisteita pehmytkudosten osallistumisesta kasvaimen karkean ekstranodaalisen laajenemisen vuoksi, ilmenevät kiinnittymisestä faskiaan tai solmukudoksen mattapintaiseksi, mikä vaarantaisi kirurgisen onkologin määrittämän kirurgisen resektion.
• Potilaat, joilla on ollut akuutti divertikuliitti, vatsansisäinen paise, maha-suolikanavan tukos ja vatsan karsinomatoosi, jotka ovat tunnettuja suolen perforaation riskitekijöitä.
• Mikä tahansa muu pahanlaatuinen kasvain, josta potilas on ollut taudista vapaa alle 5 vuotta, lukuun ottamatta riittävästi hoidettua ja parannettua tyvi- tai levyepiteelisyöpää, pinnallista virtsarakon syöpää tai kohdunkaulan in situ -karsinoomaa.
• Autoimmuunisairaus: Potilaat, joilla on ollut tulehduksellinen suolistosairaus, suljetaan pois tästä tutkimuksesta, samoin kuin potilaat, joilla on aiemmin ollut oireellinen sairaus (esim. nivelreuma, systeeminen progressiivinen skleroosi [skleroderma], systeeminen lupus erythematosus, autoimmuunivaskuliitti [esim. Wegenerin granulomatoosi) ]); autoimmuunista alkuperää oleva motorinen neuropatia (esim. Guillain-Barren oireyhtymä).
• Mikä tahansa taustalla oleva lääketieteellinen tai psykiatrinen sairaus, joka tutkijan mielestä tekee ipilimumabin antamisesta vaarallista tai hämärtää haittavaikutusten tulkintaa, kuten sairaus, joka liittyy usein ripuliin.
• Potilaat, joilla on taustalla oleva sydänsairaus ja jotka eivät kardiologin mielestä ole kelvollisia leikkaukseen, neuvottelevat.
• Mikä tahansa ei-onkologinen rokotehoito, jota käytetään tartuntatautien ehkäisyyn (enintään 1 kuukauden ajan ennen tai jälkeen minkä tahansa ipilimumabiannoksen).
• Aiempi hoito ipilimumabilla tai CD137-agonistilla tai CTLA-4-estäjillä tai agonistilla.
• Aiempi sädehoito, kemoterapia, mukaan lukien nykyisen sairauden infuusio- tai perfuusiohoito, tai mikä tahansa immunoterapia, mukaan lukien kasvainrokotteet, interferoni-alfa, interleukiinit, levamisoli tai muut biologisen vasteen modifioijat viimeisten 4 viikon aikana.
• Samanaikainen hoito jollakin seuraavista: IL 2, interferoni tai muut ei-tutkimukselliset immunoterapia-ohjelmat; sytotoksinen kemoterapia; immunosuppressiiviset aineet; muut tutkimusterapiat; tai systeemisten kortikosteroidien krooninen käyttö; ellei hoitoa lopeteta ≥ 4 viikkoa.
• Hedelmällisessä iässä olevat naiset (WOCBP), jotka on määritelty edellä kohdassa 4.1, jotka:
• eivät halua tai pysty käyttämään hyväksyttävää ehkäisymenetelmää raskauden välttämiseksi koko tutkimusjaksonsa ajan ja vähintään 8 viikon ajan tutkimuslääkkeen lopettamisen jälkeen, tai
• sinulla on positiivinen raskaustesti lähtötilanteessa tai
• olet raskaana tai imetät.
• Vangit tai tutkittavat, jotka on vangittu (takattomasti vangittu) joko psykiatrisen tai fyysisen (esim. tartuntataudin) sairauden hoitamiseksi.

Ennen tutkimukseen ilmoittautumista WOCBP:lle on kerrottava raskauden välttämisen tärkeydestä tutkimukseen osallistumisen aikana ja mahdollisista tahattoman raskauden riskitekijöistä. Kaikilla WOCBP:illä TÄYTYY olla negatiivinen raskaustesti ennen kuin ne saavat ensimmäistä kertaa ipilimumabia. Jos raskaustesti on positiivinen, potilas ei saa saada ipilimumabia eikä häntä saa osallistua tutkimukseen.