Immunogenitäts- und Biomarkeranalyse von neoadjuvantem Ipilimumab bei Melanomen

Einschlusskriterien:

• Bereit und in der Lage, eine schriftliche Einverständniserklärung abzugeben.
• Histologische Diagnose eines Melanoms der Stadien T1-4 N1b,2b,2c,3 M 0 AJCC, das in einer der folgenden Gruppen auftreten kann:
• Primäres Melanom mit klinisch offensichtlichen (offenen) regionalen Lymphknotenmetastasen, bestätigt durch pathologische Diagnose (Biopsie).
• Klinisch festgestelltes Wiederauftreten eines Melanoms im proximalen regionalen Lymphknotenbecken, bestätigt durch pathologische Diagnose (Biopsie).
• Klinisch oder histologisch nachgewiesenes primäres Melanom mit Beteiligung mehrerer regionaler Knotengruppen, bestätigt durch pathologische Diagnose (Biopsie).
• Klinisch erkannte Einzelstelle eines nodalen metastasierten Melanoms, das aus einem unbekannten Primärtumor stammt und durch eine pathologische Diagnose (Biopsie) bestätigt wurde.
• Patienten sind für diese Studie entweder bei der Vorstellung eines primären Melanoms mit gleichzeitiger regionaler Lymphknotenmetastasierung oder zum Zeitpunkt eines klinisch festgestellten Lymphknotenrezidivs geeignet. Die Patienten müssen sich innerhalb von 14 Tagen nach Aufnahme in die Studie einer Biopsie (Stanze) oder einer offenen Biopsie (sofern diese im Rahmen eines klinisch indizierten Basisdiagnostikverfahrens durchgeführt wird) unterziehen. Die Lymphadenektomie wird nach mindestens 2 und im Allgemeinen nicht länger als 4 Wochen Ipilimumab-Therapie durchgeführt. Zusätzliche Verzögerungen für die endgültige Lymphadenektomie sind zulässig, wenn dies klinisch angezeigt ist, bis die Lösung möglicher unerwünschter Ereignisse aus der Ipilimumab-Therapie abgeklungen ist.
• Die Patienten müssen im Rahmen der ersten klinischen Untersuchung zu Studienbeginn (höchstens 4 Wochen vor Studieneinschluss) und nach Abschluss anhand standardmäßiger Ganzkörperbildgebungsstudien (CT, PET-CT oder MRT) untersucht worden sein 2 Dosen Ipilimumab (6–8 Wochen nach der ersten Dosis Ipilimumab und vor der endgültigen Lymphadenektomie).

• Erforderliche Werte für erste Laboruntersuchungen:

  • Weiße Blutkörperchen ≥ 3000/ul
  • Absolute Neutrophilenzahl ≥ 1500/ul
  • Blutplättchen ≥ 100 x 103/ul
  • Hämoglobin ≥ 10 g/dl
  • Kreatinin ≤ ULN
  • AST/ALT ≤ 2,5 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
  • Bilirubin ≤ ULN (außer bei Patienten mit Gilbert-Syndrom, deren Gesamtbilirubin weniger als 3,0 mg/dl haben muss)
  • PT/PTT ≤ ULN (Keine aktive oder chronische Infektion mit HIV, Hepatitis B oder Hepatitis C.)
• Angemessener Leistungsstatus (ECOG 0, 1).
• Männer und Frauen, ≥ 18 Jahre.

• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP) müssen bereit sein, eine angemessene Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft während der gesamten Studie und bis zu 8 Wochen nach der letzten Ipilimumab-Dosis zu vermeiden. Zu den WOCBP zählen alle Frauen, bei denen eine Menarche aufgetreten ist und die sich keinem erfolgreichen chirurgischen Sterilisationsverfahren (Hysterektomie, bilaterale Tubenligatur oder bilaterale Oophorektomie) unterzogen haben oder die nicht postmenopausal sind. Postmenopause ist definiert als:

  • Amenorrhoe ≥ 12 aufeinanderfolgende Monate ohne andere Ursache, oder
  • Für Frauen mit unregelmäßigen Menstruationsperioden, die eine Hormonersatztherapie (HRT) einnehmen, ein dokumentierter Serumspiegel des follikelstimulierenden Hormons (FSH) ≥ 35 mIU/ml.
• Frauen, die orale Kontrazeptiva, andere hormonelle Kontrazeptiva (Vaginalprodukte, Hautpflaster oder implantierte oder injizierbare Produkte) oder mechanische Produkte wie ein Intrauterinpessar oder Barrieremethoden (Zwerchfell, Kondome, Spermizide) verwenden, um eine Schwangerschaft zu verhindern, oder Abstinenz praktizieren oder wenn der Partner unfruchtbar ist (z. B. Vasektomie), sollte davon ausgegangen werden, dass er im gebärfähigen Alter ist. Bei WOCBP muss innerhalb von 72 Stunden vor Beginn der Behandlung mit Ipilimumab ein negativer Serum- oder Urin-Schwangerschaftstest (Mindestempfindlichkeit 25 IU/L oder äquivalente HCG-Einheiten) vorliegen.

Ausschlusskriterien:

• Patienten mit klinischen, radiologischen/laborologischen oder pathologischen Anzeichen einer Fernmetastasierung.
• Patienten mit Anzeichen einer Weichteilbeteiligung durch grobe extranodale Ausdehnung des Tumors manifestieren sich durch eine Fixierung an der Faszie oder eine Verfilzung des Knotengewebes, die nach Einschätzung des chirurgischen Onkologen die chirurgische Resektion beeinträchtigen würde.
• Patienten mit akuter Divertikulitis, intraabdominalem Abszess, gastrointestinaler Obstruktion und abdominaler Karzinomatose in der Vorgeschichte, die bekannte Risikofaktoren für eine Darmperforation sind.
• Jede andere bösartige Erkrankung, an der der Patient seit weniger als 5 Jahren krankheitsfrei ist, mit Ausnahme von ausreichend behandeltem und geheiltem Basal- oder Plattenepithelkarzinom der Haut, oberflächlichem Blasenkrebs oder Carcinoma in situ des Gebärmutterhalses.
• Autoimmunerkrankung: Patienten mit entzündlichen Darmerkrankungen in der Vorgeschichte sind von dieser Studie ausgeschlossen, ebenso wie Patienten mit symptomatischen Erkrankungen in der Vorgeschichte (z. B. rheumatoide Arthritis, systemische progressive Sklerose [Sklerodermie], systemischer Lupus erythematodes, Autoimmunvaskulitis [z. B. Wegener-Granulomatose). ]); motorische Neuropathie, bei der angenommen wird, dass sie autoimmunen Ursprung hat (z. B. Guillain Barre-Syndrom).
• Jede zugrunde liegende medizinische oder psychiatrische Erkrankung, die nach Ansicht des Prüfers die Verabreichung von Ipilimumab gefährlich macht oder die Interpretation von Nebenwirkungen erschwert, wie z. B. eine Erkrankung, die mit häufigem Durchfall einhergeht.
• Patienten mit zugrunde liegenden Herzerkrankungen, die laut Kardiologie für eine Operation nicht geeignet sind, werden konsultiert.
• Jede nicht-onkologische Impftherapie zur Vorbeugung von Infektionskrankheiten (bis zu 1 Monat vor oder nach einer Ipilimumab-Dosis).
• Eine Vorgeschichte einer vorherigen Behandlung mit Ipilimumab oder einem früheren CD137-Agonisten oder CTLA-4-Inhibitor oder Agonisten.
• Eine Vorgeschichte früherer Strahlentherapie, Chemotherapie, einschließlich Infusions- oder Perfusionstherapie für seine aktuelle Krankheit oder einer Immuntherapie, einschließlich Tumorimpfstoffen, Interferon-alfa, Interleukinen, Levamisol oder anderen Modifikatoren der biologischen Reaktion, innerhalb der letzten 4 Wochen.
• Begleittherapie mit einem der folgenden Medikamente: IL 2, Interferon oder anderen nicht in der Studie untersuchten Immuntherapien; zytotoxische Chemotherapie; Immunsuppressiva; andere Untersuchungstherapien; oder chronische Anwendung systemischer Kortikosteroide; sofern die Behandlung nicht länger als 4 Wochen abgesetzt wird.
• Frauen im gebärfähigen Alter (WOCBP), wie oben in Abschnitt 4.1 definiert, die:
• nicht bereit oder nicht in der Lage sind, während der gesamten Studiendauer und für mindestens 8 Wochen nach Absetzen des Studienmedikaments eine akzeptable Verhütungsmethode anzuwenden, um eine Schwangerschaft zu vermeiden, oder
• zu Studienbeginn einen positiven Schwangerschaftstest haben oder
• schwanger sind oder stillen.
• Gefangene oder Personen, die wegen der Behandlung einer psychischen oder physischen (z. B. Infektions-) Krankheit zwangsweise inhaftiert (unfreiwillig inhaftiert) werden.

Vor der Studieneinschreibung muss WOCBP darüber informiert werden, wie wichtig es ist, während der Studienteilnahme eine Schwangerschaft zu vermeiden, und über die potenziellen Risikofaktoren für eine ungewollte Schwangerschaft. Bei allen WOCBP MUSS ein negativer Schwangerschaftstest vorliegen, bevor sie zum ersten Mal Ipilimumab erhalten. Ist der Schwangerschaftstest positiv, darf die Patientin kein Ipilimumab erhalten und nicht in die Studie aufgenommen werden.