Иммуногенность и биомаркерный анализ неоадъювантного ипилимумаба при меланоме

Критерии включения:

• Желание и возможность дать письменное информированное согласие.
• Гистологический диагноз меланомы, относящейся к стадиям T1-4 N1b, 2b, 2c, 3 M 0 AJCC, которая может представлять собой любую из следующих групп:
• Первичная меланома с клинически очевидными (явными) метастазами в регионарные лимфатические узлы, подтвержденными патологическим диагнозом (биопсия).
• Клинически выявленный рецидив меланомы в бассейне проксимальных регионарных лимфатических узлов, подтвержденный патологоанатомическим исследованием (биопсия).
• Клинически или гистологически выявляется первичная меланома с вовлечением множественных региональных узловых групп, подтвержденная патоморфологическим диагнозом (биопсия).
• Клинически выявляется единичный очаг узловой метастатической меланомы, возникающий из неизвестной первичной опухоли, подтвержденный патологоанатомическим исследованием (биопсия).
• Пациенты имеют право на участие в этом исследовании либо при появлении первичной меланомы с одновременным метастазированием в регионарные лимфатические узлы, либо во время клинически выявленного рецидива лимфатических узлов. Пациенты должны пройти биопсию (пункцию) или открытую биопсию (если она проводится как часть клинически показанной базовой диагностической процедуры) в течение 14 дней после включения в исследование. Лимфаденэктомия будет выполнена как минимум через 2 и, как правило, не дольше 4 недель терапии ипилимумабом. Дополнительные отсрочки для окончательной лимфаденэктомии допускаются, если это клинически показано, в ожидании разрешения потенциальных нежелательных явлений от терапии ипилимумабом.
• Пациенты должны пройти стандартную визуализацию всего тела (КТ, ПЭТ-КТ или МРТ) в рамках первоначального клинического обследования на исходном уровне (не более чем за 4 недели до включения в исследование) и после завершения исследования. 2 дозы ипилимумаба (через 6-8 недель после введения первой дозы ипилимумаба и до окончательной лимфаденэктомии).

• Требуемые значения для начальных лабораторных испытаний:

  • Лейкоциты ≥ 3000/мкл
  • Абсолютное количество нейтрофилов ≥ 1500/мкл
  • Тромбоциты ≥ 100 x 103/мкл
  • Гемоглобин ≥ 10 г/дл
  • Креатинин ≤ ВГН
  • АСТ/АЛТ ≤ 2,5 x Верхний предел нормы (ВГН)
  • Билирубин ≤ ВГН (за исключением пациентов с синдромом Жильбера, у которых общий билирубин должен быть менее 3,0 мг/дл)
  • ПВ/ЧТВ ≤ ВГН (отсутствие активной или хронической инфекции ВИЧ, гепатита В или гепатита С).
• Адекватное функциональное состояние (ECOG 0, 1).
• Мужчины и женщины, ≥ 18 лет.

• Женщины детородного возраста (WOCBP) должны быть готовы использовать адекватный метод контрацепции, чтобы избежать беременности на протяжении всего исследования и до 8 недель после приема последней дозы ипилимумаба. WOCBP включает всех женщин, которые испытали менархе и которые не прошли успешную процедуру хирургической стерилизации (гистерэктомия, двусторонняя перевязка маточных труб или двусторонняя овариэктомия) или не находятся в постменопаузе. Постменопауза определяется как:

  • Аменорея ≥ 12 месяцев подряд без другой причины, или
  • У женщин с нерегулярным менструальным циклом и принимающих заместительную гормональную терапию (ЗГТ) документально подтвержденный уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) в сыворотке крови ≥ 35 мМЕ/мл.
• Женщины, которые используют оральные контрацептивы, другие гормональные контрацептивы (вагинальные препараты, кожные пластыри, имплантированные или инъекционные продукты) или механические средства, такие как внутриматочные средства, или барьерные методы (диафрагмы, презервативы, спермициды) для предотвращения беременности, или практикующие воздержание или когда их партнер бесплоден (например, вазэктомия), следует считать детородным потенциалом. WOCBP должен иметь отрицательный результат теста на беременность в сыворотке или моче (минимальная чувствительность 25 МЕ/л или эквивалентных единиц ХГЧ) в течение 72 часов до начала приема ипилимумаба.

Критерий исключения:

• Пациенты с клиническими, рентгенологическими/лабораторными или патологическими признаками отдаленных метастазов.
• Пациенты с признаками вовлечения мягких тканей в виде грубого экстранодального распространения опухоли проявляются фиксацией к фасции или матированием узловой ткани, что может поставить под угрозу хирургическую резекцию, как это определено хирургом-онкологом.
• Пациенты с острым дивертикулитом, внутрибрюшным абсцессом, обструкцией желудочно-кишечного тракта и абдоминальным карциноматозом в анамнезе, которые являются известными факторами риска перфорации кишечника.
• Любое другое злокачественное новообразование, от которого у пациентки не было признаков заболевания в течение менее 5 лет, за исключением адекватно пролеченного и излеченного базальноклеточного или плоскоклеточного рака кожи, поверхностного рака мочевого пузыря или карциномы in situ шейки матки.
• Аутоиммунное заболевание: из этого исследования исключаются пациенты с воспалительными заболеваниями кишечника в анамнезе, а также пациенты с симптоматическими заболеваниями в анамнезе (например, ревматоидный артрит, системный прогрессирующий склероз [склеродермия], системная красная волчанка, аутоиммунный васкулит [например, гранулематоз Вегенера ]); моторная невропатия, предположительно аутоиммунного происхождения (например, Синдром Гийена-Барре).
• Любое основное медицинское или психиатрическое заболевание, которое, по мнению исследователя, сделает введение ипилимумаба опасным или затруднит интерпретацию нежелательных явлений, например, состояние, связанное с частой диареей.
• Пациенты с сопутствующими сердечными заболеваниями, которым кардиолог считает неподходящими для хирургического вмешательства, консультируются.
• Любая неонкологическая вакцинотерапия, используемая для профилактики инфекционных заболеваний (в течение 1 месяца до или после введения любой дозы ипилимумаба).
• История предшествующего лечения ипилимумабом или предшествующим агонистом CD137 или ингибитором или агонистом CTLA-4.
• История предыдущей лучевой терапии, химиотерапии, включая инфузионную или перфузионную терапию для его текущего заболевания или любой иммунотерапии, включая противоопухолевые вакцины, интерферон-альфа, интерлейкины, левамизол или другие модификаторы биологического ответа в течение последних 4 недель.
• Сопутствующая терапия любым из следующих препаратов: интерлейкин 2, интерферон или другие неисследованные схемы иммунотерапии; цитотоксическая химиотерапия; иммунодепрессанты; другие методы исследования; или хроническое использование системных кортикостероидов; если не прекращено ≥ 4 ​​недели.
• Женщины детородного возраста (WOCBP), определенные выше в Разделе 4.1, которые:
• не желают или не могут использовать приемлемый метод контрацепции, чтобы избежать беременности в течение всего периода исследования и в течение как минимум 8 недель после прекращения приема исследуемого препарата, или
• иметь положительный тест на беременность на исходном уровне или
• беременны или кормите грудью.
• Заключенные или субъекты, принудительно задержанные (недобровольно заключенные) для лечения психиатрического или физического (например, инфекционного) заболевания.

Перед включением в исследование WOCBP должен быть проинформирован о важности предотвращения беременности во время участия в исследовании и потенциальных факторах риска непреднамеренной беременности. Все WOCBP ДОЛЖНЫ иметь отрицательный тест на беременность перед первым приемом ипилимумаба. Если тест на беременность положительный, пациентка не должна получать ипилимумаб и не должна быть включена в исследование.