Analýza imunogenicity a biomarkerů neoadjuvantního ipilimumabu pro melanom

Kritéria pro zařazení:

• Ochotný a schopný dát písemný informovaný souhlas.
• Histologická diagnostika melanomu náležejícího do T1-4 N1b,2b,2c,3 M 0 AJCC stadií, která se může vyskytovat v kterékoli z následujících skupin:
• Primární melanom s klinicky zjevnými (zjevnými) metastázami regionálních lymfatických uzlin, potvrzený patologickou diagnózou (biopsií).
• Klinicky zjištěná recidiva melanomu v povodí proximálních regionálních lymfatických uzlin, potvrzená patologickou diagnózou (biopsií).
• Klinicky nebo histologicky detekovaný primární melanom zahrnující více regionálních uzlinových skupin, potvrzený patologickou diagnózou (biopsií).
• Klinicky detekované jediné místo uzlinového metastatického melanomu pocházejícího z neznámého primárního, potvrzeného patologickou diagnózou (biopsií).
• Pacienti jsou vhodní pro tuto studii buď při projevu primárního melanomu se současnými metastázami do regionálních uzlin, nebo v době klinicky detekované recidivy uzlin. Pacienti musí podstoupit biopsii (punč) nebo otevřenou biopsii (pokud je provedena jako součást klinicky indikovaného základního diagnostického postupu) do 14 dnů od vstupu do studie. Lymfadenektomie bude provedena po nejméně 2 a obecně ne déle než 4 týdnech léčby ipilimumabem. Další odklady pro definitivní lymfadenektomii jsou povoleny, pokud je to klinicky indikováno, během čekání na vyřešení potenciálních nežádoucích účinků léčby ipilimumabem.
• Pacienti musí být hodnoceni standardními celotělovými zobrazovacími studiemi (CT, PET-CT nebo MRI) jako součást počátečního klinického vyšetření na začátku (ne více než 4 týdny před zařazením do studie) a po dokončení 2 dávky ipilimumabu (6-8 týdnů po první dávce ipilimumabu a před definitivní lymfadenektomií).

• Požadované hodnoty pro počáteční laboratorní testy:

  • Bílé krvinky ≥ 3000/ul
  • Absolutní počet neutrofilů ≥ 1500/ul
  • Krevní destičky ≥ 100 x 103/ul
  • Hemoglobin ≥ 10 g/dl
  • Kreatinin ≤ ULN
  • AST/ALT ≤ 2,5 x horní hranice normálu (ULN)
  • Bilirubin ≤ ULN, (kromě pacientů s Gilbertovým syndromem, kteří musí mít celkový bilirubin nižší než 3,0 mg/dl)
  • PT/PTT ≤ ULN (Žádná aktivní nebo chronická infekce HIV, hepatitidou B nebo hepatitidou C.)
• Stav odpovídající výkonnosti (ECOG 0, 1).
• Muži a ženy ve věku ≥ 18 let.

• Ženy ve fertilním věku (WOCBP) musí být ochotny používat vhodnou metodu antikoncepce, aby se vyhnuly otěhotnění po celou dobu studie a až 8 týdnů po poslední dávce ipilimumabu. WOCBP zahrnuje jakoukoli ženu, která prodělala menarché a která neprodělala úspěšnou chirurgickou sterilizaci (hysterektomii, bilaterální tubární ligaci nebo bilaterální ooforektomii) nebo není po menopauze. Postmenopauza je definována jako:

  • Amenorea ≥ 12 po sobě jdoucích měsíců bez jiné příčiny, popř
  • U žen s nepravidelnou menstruací a užívajících hormonální substituční terapii (HRT) je zdokumentovaná hladina folikuly stimulujícího hormonu (FSH) v séru ≥ 35 mIU/ml.
• Ženy, které používají perorální antikoncepci, jinou hormonální antikoncepci (vaginální přípravky, kožní náplasti nebo implantované či injekční přípravky) nebo mechanické přípravky, jako je nitroděložní tělísko nebo bariérové ​​metody (bránice, kondomy, spermicidy) k zabránění otěhotnění, nebo praktikují abstinenci nebo pokud je jejich partner sterilní (např. vazektomie), měli by být považováni za osoby, které mohou otěhotnět. WOCBP musí mít negativní těhotenský test v séru nebo moči (minimální citlivost 25 IU/L nebo ekvivalentní jednotky HCG) do 72 hodin před zahájením léčby ipilimumabem.

Kritéria vyloučení:

• Pacienti s klinickými, radiologickými/laboratorními nebo patologickými známkami vzdáleného metastatického onemocnění.
• Pacienti s prokázaným postižením měkkých tkání hrubým extranodálním rozšířením nádoru se projevují fixací k fascii nebo matováním uzlinové tkáně, která by ohrozila chirurgickou resekci, jak stanoví chirurgický onkolog.
• Pacienti, kteří měli v anamnéze akutní divertikulitidu, nitrobřišní absces, GI obstrukci a abdominální karcinomatózu, což jsou známé rizikové faktory pro perforaci střeva.
• Jakákoli jiná malignita, u které je pacientka bez onemocnění po dobu kratší než 5 let, s výjimkou adekvátně léčeného a vyléčeného bazocelulárního nebo spinocelulárního karcinomu kůže, povrchového karcinomu močového měchýře nebo karcinomu in situ děložního čípku.
• Autoimunitní onemocnění: Z této studie jsou vyloučeni pacienti s anamnézou zánětlivého onemocnění střev, stejně jako pacienti s anamnézou symptomatického onemocnění (např. revmatoidní artritida, systémová progresivní skleróza [sklerodermie], systémový lupus erythematodes, autoimunitní vaskulitida [např. Wegenerova granulomatóza ]); motorická neuropatie autoimunitního původu (např. syndrom Guillain-Barre).
• Jakýkoli základní zdravotní nebo psychiatrický stav, který podle názoru zkoušejícího učiní podávání ipilimumabu nebezpečným nebo zatemní výklad nežádoucích účinků, jako je stav spojený s častým průjmem.
• Poraďte se s pacienty se základními srdečními chorobami, které kardiologie považuje za nezpůsobilé k operaci.
• Jakákoli neonkologická vakcínová terapie používaná k prevenci infekčních onemocnění (po dobu až 1 měsíce před nebo po jakékoli dávce ipilimumabu).
• Historie předchozí léčby ipilimumabem nebo předchozím agonistou CD137 nebo inhibitorem nebo agonistou CTLA-4.
• Anamnéza předchozí radioterapie, chemoterapie, včetně infuzní nebo perfuzní terapie jeho současného onemocnění nebo jakékoli imunoterapie včetně nádorových vakcín, interferonu-alfa, interleukinů, levamisolu nebo jiných modifikátorů biologické odpovědi během posledních 4 týdnů.
• Souběžná léčba kterýmkoli z následujících: IL 2, interferon nebo jiné režimy imunoterapie mimo studie; cytotoxická chemoterapie; imunosupresivní činidla; jiné vyšetřovací terapie; nebo chronické užívání systémových kortikosteroidů; pokud není přerušeno ≥ 4 týdny.
• Ženy ve fertilním věku (WOCBP), definované výše v části 4.1, které:
• nejsou ochotni nebo schopni používat přijatelnou metodu antikoncepce k zabránění otěhotnění po celou dobu studie a alespoň 8 týdnů po ukončení léčby studovaným lékem, nebo
• mít na začátku pozitivní těhotenský test, popř
• jste těhotná nebo kojíte.
• Vězni nebo subjekty, které jsou povinně zadržovány (nedobrovolně uvězněny) za účelem léčby psychiatrické nebo fyzické (např. infekční) nemoci.

Před zařazením do studie musí být WOCBP upozorněna na důležitost vyvarování se těhotenství během účasti ve studii a na potenciální rizikové faktory pro nechtěné těhotenství. Všechny WOCBP MUSÍ mít negativní těhotenský test před prvním podáním ipilimumabu. Pokud je těhotenský test pozitivní, pacientka nesmí dostat ipilimumab a nesmí být zařazena do studie.