Immunogenisitet og biomarkøranalyse av Neoadjuvant Ipilimumab for melanom

Inklusjonskriterier:

• Villig og i stand til å gi skriftlig informert samtykke.
• Histologisk diagnose av melanom som tilhører T1-4 N1b,2b,2c,3 M 0 AJCC stadier, som kan presenteres som en av følgende grupper:
• Primært melanom med klinisk tydelige (åpenbare) regionale lymfeknutemetastaser, bekreftet ved patologisk diagnose (biopsi).
• Klinisk påvist tilbakefall av melanom ved proksimale regionale lymfeknutebasseng(er), bekreftet ved patologisk diagnose (biopsi).
• Klinisk eller histologisk påvist primært melanom som involverer flere regionale nodalgrupper, bekreftet ved patologisk diagnose (biopsi).
• Klinisk påvist enkeltsted for nodal metastatisk melanom som oppstår fra et ukjent primært, bekreftet ved patologisk diagnose (biopsi).
• Pasienter er kvalifisert for denne studien enten ved presentasjon for primært melanom med samtidig regional nodal metastase, eller på tidspunktet for klinisk oppdaget nodal tilbakefall. Pasienter må gjennomgå biopsi (punch) eller åpen biopsi (hvis utført som en del av en klinisk indisert baseline diagnostisk prosedyre) innen 14 dager etter inntreden i studien. Lymfadenektomi vil bli utført etter minst 2 og vanligvis ikke lenger enn 4 uker med ipilimumab-behandling. Ytterligere forsinkelser for definitiv lymfadenektomi er tillatt hvis det er klinisk indisert mens man venter på løsning av potensielle bivirkninger fra ipilimumab-behandling.
• Pasienter må ha blitt evaluert av standard-of-care helkroppsavbildningsstudier (CT, PET-CT eller MR) som en del av den første kliniske oppfølgingen ved baseline (ikke mer enn 4 uker før studieregistrering) og etter fullføring av 2 doser ipilimumab (6-8 uker etter den første dosen av ipilimumab og før den definitive lymfadenektomiprosedyren).

• Nødvendige verdier for innledende laboratorietester:

  • Hvite blodlegemer ≥ 3000/uL
  • Absolutt nøytrofiltall ≥ 1500/uL
  • Blodplater ≥ 100 x 103/uL
  • Hemoglobin ≥ 10 g/dL
  • Kreatinin ≤ ULN
  • AST/ALT ≤ 2,5 x øvre normalgrense (ULN)
  • Bilirubin ≤ ULN, (unntatt pasienter med Gilberts syndrom, som må ha en total bilirubin på mindre enn 3,0 mg/dL)
  • PT/PTT ≤ ULN (Ingen aktiv eller kronisk infeksjon med HIV, Hepatitt B eller Hepatitt C.)
• Tilstrekkelig ytelsesstatus (ECOG 0, 1).
• Menn og kvinner, ≥ 18 år.

• Kvinner i fertil alder (WOCBP) må være villige til å bruke en adekvat prevensjonsmetode for å unngå graviditet gjennom hele studien og i opptil 8 uker etter siste dose av ipilimumab. WOCBP inkluderer enhver kvinne som har opplevd menarche og som ikke har gjennomgått en vellykket kirurgisk steriliseringsprosedyre (hysterektomi, bilateral tubal ligering eller bilateral ooforektomi) eller ikke er postmenopausal. Postmenopause er definert som:

  • Amenoré ≥ 12 måneder på rad uten annen årsak, eller
  • For kvinner med uregelmessig menstruasjon og som tar hormonbehandling (HRT), et dokumentert serumfollikkelstimulerende hormon (FSH) nivå ≥ 35 mIU/ml.
• Kvinner som bruker orale prevensjonsmidler, andre hormonelle prevensjonsmidler (vaginale produkter, hudplaster eller implanterte eller injiserbare produkter), eller mekaniske produkter som intrauterin enhet eller barrieremetoder (diafragma, kondomer, sæddrepende midler) for å forhindre graviditet, eller praktiserer avholdenhet eller hvor partneren deres er steril (f.eks. vasektomi) bør anses å være i fertil alder. WOCBP må ha en negativ serum- eller uringraviditetstest (minimumsfølsomhet 25 IE/L eller tilsvarende enheter HCG) innen 72 timer før start av ipilimumab.

Ekskluderingskriterier:

• Pasienter med kliniske, radiologiske/laboratoriemessige eller patologiske bevis på fjernmetastatisk sykdom.
• Pasienter med tegn på involvering av bløtvev ved grov ekstranodal forlengelse av tumor, manifesterer seg ved fiksering til fascia, eller mattering av nodalvev som ville kompromittere kirurgisk reseksjon som bestemt av den kirurgiske onkologen.
• Pasienter som har hatt en historie med akutt divertikulitt, intraabdominal abscess, GI obstruksjon og abdominal karsinomatose som er kjente risikofaktorer for tarmperforasjon.
• Enhver annen malignitet som pasienten har vært sykdomsfri fra i mindre enn 5 år, med unntak av adekvat behandlet og helbredet basal- eller plateepitelhudkreft, overfladisk blærekreft eller karsinom in situ i livmorhalsen.
• Autoimmun sykdom: Pasienter med en historie med inflammatorisk tarmsykdom er ekskludert fra denne studien, i likhet med pasienter med en historie med symptomatisk sykdom (f.eks. revmatoid artritt, systemisk progressiv sklerose [sklerodermi], systemisk lupus erythematosus, autoimmun vaskulitt [f.eks. Wegeners granulomatose] ]); motorisk nevropati anses av autoimmun opprinnelse (f. Guillain-Barre syndrom).
• Enhver underliggende medisinsk eller psykiatrisk tilstand, som etter etterforskerens mening vil gjøre administrering av ipilimumab farlig eller tilsløre tolkningen av AE, for eksempel en tilstand forbundet med hyppig diaré.
• Pasienter med underliggende hjertesykdommer som ikke er kvalifisert for operasjon av kardiologi konsulterer.
• Enhver ikke-onkologisk vaksinebehandling som brukes til forebygging av infeksjonssykdommer (i opptil 1 måned før eller etter en hvilken som helst dose av ipilimumab).
• En historie med tidligere behandling med ipilimumab eller tidligere CD137-agonist eller CTLA-4-hemmer eller agonist.
• En historie med tidligere strålebehandling, kjemoterapi, inkludert infusjons- eller perfusjonsterapi for hans nåværende sykdom eller immunterapi inkludert tumorvaksiner, interferon-alfa, interleukiner, levamisol eller andre biologiske responsmodifikatorer innen de siste 4 ukene.
• Samtidig behandling med noen av følgende: IL 2, interferon eller andre immunterapiregimer som ikke er studert; cytotoksisk kjemoterapi; immunsuppressive midler; andre undersøkelsesterapier; eller kronisk bruk av systemiske kortikosteroider; med mindre behandlingen seponeres ≥ 4 uker.
• Kvinner i fertil alder (WOCBP), definert ovenfor i avsnitt 4.1, som:
• er uvillige eller ute av stand til å bruke en akseptabel prevensjonsmetode for å unngå graviditet i hele studieperioden og i minst 8 uker etter seponering av studiemedikamentet, eller
• ha en positiv graviditetstest ved baseline, eller
• er gravid eller ammer.
• Fanger eller forsøkspersoner som er tvangsfengslet (ufrivillig fengslet) for behandling av enten en psykiatrisk eller fysisk (f.eks. smittsom) sykdom.

Før studieregistrering må WOCBP informeres om viktigheten av å unngå graviditet under studiedeltakelse og de potensielle risikofaktorene for en utilsiktet graviditet. Alle WOCBP MÅ ha en negativ graviditetstest før de første gang får ipilimumab. Hvis graviditetstesten er positiv, skal pasienten ikke få ipilimumab og må ikke delta i studien.