Immunogeniciteit en biomarkeranalyse van neoadjuvant ipilimumab voor melanoom

Inclusiecriteria:

• Bereid en in staat om schriftelijke geïnformeerde toestemming te geven.
• Histologische diagnose van melanoom behorende tot T1-4 N1b, 2b, 2c, 3 M 0 AJCC-stadia, die zich kan presenteren als een van de volgende groepen:
• Primair melanoom met klinisch zichtbare (openlijke) regionale lymfekliermetastasen, bevestigd door pathologische diagnose (biopsie).
• Klinisch gedetecteerd recidief van melanoom in het bekken van de proximale regionale lymfeklier(en), bevestigd door pathologische diagnose (biopsie).
• Klinisch of histologisch gedetecteerd primair melanoom waarbij meerdere regionale knooppuntengroepen betrokken zijn, bevestigd door pathologische diagnose (biopsie).
• Klinisch gedetecteerde enkele plaats van nodaal gemetastaseerd melanoom dat voortkomt uit een onbekende primaire, bevestigd door pathologische diagnose (biopsie).
• Patiënten komen in aanmerking voor deze studie bij presentatie van primair melanoom met gelijktijdige regionale nodale metastase, of op het moment van klinisch gedetecteerde nodale recidief. Patiënten moeten binnen 14 dagen na deelname aan het onderzoek een biopsie (punch) of open biopsie ondergaan (indien gedaan als onderdeel van een klinisch geïndiceerde basislijn diagnostische procedure). Lymfadenectomie wordt uitgevoerd na ten minste 2 en in het algemeen niet langer dan 4 weken behandeling met ipilimumab. Aanvullende vertragingen voor definitieve lymfadenectomie zijn toegestaan ​​indien klinisch geïndiceerd in afwachting van het verdwijnen van mogelijke bijwerkingen van ipilimumab-therapie.
• Patiënten moeten zijn geëvalueerd door middel van standaardonderzoeken met beeldvorming van het hele lichaam (CT, PET-CT of MRI) als onderdeel van het initiële klinische onderzoek bij baseline (niet meer dan 4 weken voorafgaand aan de studie-inschrijving) en na voltooiing van de 2 doses ipilimumab (6-8 weken na de eerste dosis ipilimumab en voorafgaand aan de definitieve lymfadenectomieprocedure).

• Vereiste waarden voor initiële laboratoriumtesten:

  • Witte bloedcellen ≥ 3000/uL
  • Absoluut aantal neutrofielen ≥ 1500/uL
  • Bloedplaatjes ≥ 100 x 103/uL
  • Hemoglobine ≥ 10 g/dl
  • Creatinine ≤ ULN
  • ASAT/ALAT ≤ 2,5 x bovengrens van normaal (ULN)
  • Bilirubine ≤ ULN, (behalve patiënten met het syndroom van Gilbert, die een totaal bilirubine van minder dan 3,0 mg/dl moeten hebben)
  • PT/PTT ≤ ULN (geen actieve of chronische infectie met hiv, hepatitis B of hepatitis C.)
• Voldoende prestatiestatus (ECOG 0, 1).
• Mannen en vrouwen, ≥ 18 jaar.

• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP) moeten bereid zijn een adequate anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen tijdens het onderzoek en tot 8 weken na de laatste dosis ipilimumab. WOCBP omvat elke vrouw die menarche heeft doorgemaakt en die geen succesvolle chirurgische sterilisatieprocedure heeft ondergaan (hysterectomie, bilaterale afbinding van de eileiders of bilaterale ovariëctomie) of die niet postmenopauzaal is. Postmenopauze wordt gedefinieerd als:

  • Amenorroe ≥ 12 opeenvolgende maanden zonder andere oorzaak, of
  • Voor vrouwen met een onregelmatige menstruatie die hormoonvervangende therapie (HST) gebruiken, een gedocumenteerde serumspiegel van follikelstimulerend hormoon (FSH) ≥ 35 mIE/ml.
• Vrouwen die orale anticonceptiva, andere hormonale anticonceptiva (vaginale producten, huidpleisters of geïmplanteerde of injecteerbare producten), of mechanische producten zoals een spiraaltje of barrièremethoden (diafragma, condooms, zaaddodende middelen) gebruiken om zwangerschap te voorkomen, of die onthouding beoefenen of wanneer hun partner onvruchtbaar is (bijv. vasectomie), moeten worden beschouwd als kinderen die zwanger kunnen worden. WOCBP moet een negatieve zwangerschapstest in serum of urine hebben (minimale gevoeligheid 25 IU/L of equivalente HCG-eenheden) binnen 72 uur voor aanvang van ipilimumab.

Uitsluitingscriteria:

• Patiënten met klinisch, radiologisch/laboratorium of pathologisch bewijs van metastatische ziekte op afstand.
• Patiënten met bewijs van betrokkenheid van zacht weefsel door grove extranodale uitbreiding van de tumor manifesteren zich door fixatie aan de fascia, of matvorming van knoopweefsel dat chirurgische resectie in gevaar zou brengen, zoals bepaald door de chirurgisch oncoloog.
• Patiënten met een voorgeschiedenis van acute diverticulitis, intra-abdominaal abces, gastro-intestinale obstructie en abdominale carcinomatose, die bekende risicofactoren zijn voor darmperforatie.
• Elke andere maligniteit waarvan de patiënt minder dan 5 jaar ziektevrij is, met uitzondering van adequaat behandelde en genezen basale of plaveiselcelkanker, oppervlakkige blaaskanker of carcinoma in situ van de cervix.
• Auto-immuunziekte: Patiënten met een voorgeschiedenis van inflammatoire darmaandoeningen zijn uitgesloten van deze studie, evenals patiënten met een voorgeschiedenis van symptomatische ziekte (bijv. reumatoïde artritis, systemische progressieve sclerose [sclerodermie], systemische lupus erythematosus, auto-immune vasculitis [bijv. ]); motorische neuropathie waarvan wordt aangenomen dat deze van auto-immuunoorsprong is (bijv. Guillain-Barre-syndroom).
• Elke onderliggende medische of psychiatrische aandoening die naar de mening van de onderzoeker de toediening van ipilimumab gevaarlijk maakt of de interpretatie van bijwerkingen vertroebelt, zoals een aandoening die gepaard gaat met frequente diarree.
• Patiënten met onderliggende hartaandoeningen die door de cardiologie niet in aanmerking komen voor een operatie, raadplegen.
• Elke niet-oncologische vaccintherapie die wordt gebruikt voor de preventie van infectieziekten (gedurende maximaal 1 maand vóór of na een dosis ipilimumab).
• Een voorgeschiedenis van eerdere behandeling met ipilimumab of eerdere CD137-agonist of CTLA-4-remmer of -agonist.
• Een voorgeschiedenis van eerdere radiotherapie, chemotherapie, inclusief infusie- of perfusietherapie voor zijn huidige ziekte of immunotherapie inclusief tumorvaccins, interferon-alfa, interleukinen, levamisol of andere biologische responsmodificatoren in de afgelopen 4 weken.
• Gelijktijdige therapie met een van de volgende: IL 2, interferon of andere niet-onderzoeksimmunotherapieregimes; cytotoxische chemotherapie; immunosuppressiva; andere onderzoekstherapieën; of chronisch gebruik van systemische corticosteroïden; tenzij gestopt ≥ 4 weken.
• Vrouwen in de vruchtbare leeftijd (WOCBP), hierboven gedefinieerd in paragraaf 4.1, die:
• niet bereid of niet in staat zijn om een ​​aanvaardbare anticonceptiemethode te gebruiken om zwangerschap te voorkomen gedurende de gehele studieperiode en gedurende ten minste 8 weken na stopzetting van het onderzoeksgeneesmiddel, of
• een positieve zwangerschapstest hebben bij baseline, of
• zwanger bent of borstvoeding geeft.
• Gevangenen of proefpersonen die gedwongen worden vastgehouden (onvrijwillig opgesloten) voor behandeling van een psychiatrische of lichamelijke (bijv. infectieuze) ziekte.

Voordat de studie wordt ingeschreven, moet het WOCBP op de hoogte worden gebracht van het belang van het vermijden van zwangerschap tijdens deelname aan de studie en van de mogelijke risicofactoren voor een onbedoelde zwangerschap. Alle WOCBP MOETEN een negatieve zwangerschapstest hebben voordat ze voor het eerst ipilimumab krijgen. Als de zwangerschapstest positief is, mag de patiënt geen ipilimumab krijgen en mag ze niet deelnemen aan het onderzoek.