Immunogenicità e analisi dei biomarcatori di Ipilimumab neoadiuvante per il melanoma

Criterio di inclusione:

• Disposto e in grado di fornire un consenso informato scritto.
• Diagnosi istologica di melanoma appartenente agli stadi T1-4 N1b,2b,2c,3 M 0 AJCC, che può presentarsi come uno dei seguenti gruppi:
• Melanoma primario con metastasi linfonodali regionali clinicamente evidenti (conclamate), confermate da diagnosi patologica (biopsia).
• Recidiva clinicamente rilevata di melanoma nel bacino dei linfonodi regionali prossimali, confermata da diagnosi patologica (biopsia).
• Melanoma primario clinicamente o istologicamente rilevato che coinvolge più gruppi nodali regionali, confermato dalla diagnosi patologica (biopsia).
• Singola sede clinicamente rilevata di melanoma metastatico linfonodale derivante da una primaria sconosciuta, confermata da diagnosi patologica (biopsia).
• I pazienti sono idonei per questo studio alla presentazione per melanoma primario con concomitante metastasi linfonodale regionale o al momento della recidiva linfonodale rilevata clinicamente. I pazienti devono essere sottoposti a biopsia (punch) o biopsia aperta (se eseguita come parte di una procedura diagnostica di base clinicamente indicata) entro 14 giorni dall'ingresso nello studio. La linfoadenectomia verrà eseguita dopo almeno 2 e generalmente non più di 4 settimane di terapia con ipilimumab. Ulteriori ritardi per la linfoadenectomia definitiva sono consentiti se clinicamente indicati in attesa della risoluzione di potenziali eventi avversi dalla terapia con ipilimumab.
• I pazienti devono essere stati valutati mediante studi standard di imaging di tutto il corpo (TC, PET-TC o RM) come parte del work-up clinico iniziale al basale (non più di 4 settimane prima dell'arruolamento nello studio) e dopo il completamento del 2 dosi di ipilimumab (a 6-8 settimane dopo la prima dose di ipilimumab e prima della procedura di linfoadenectomia definitiva).

• Valori richiesti per i test di laboratorio iniziali:

  • Globuli bianchi ≥ 3000/uL
  • Conta assoluta dei neutrofili ≥ 1500/uL
  • Piastrine ≥ 100 x 103/uL
  • Emoglobina ≥ 10 g/dL
  • Creatinina ≤ ULN
  • AST/ALT ≤ 2,5 x limite superiore della norma (ULN)
  • Bilirubina ≤ ULN, (tranne i pazienti con sindrome di Gilbert, che devono avere una bilirubina totale inferiore a 3,0 mg/dL)
  • PT/PTT ≤ ULN (nessuna infezione attiva o cronica da HIV, epatite B o epatite C.)
• Performance status adeguato (ECOG 0, 1).
• Uomini e donne, ≥ 18 anni di età.

• Le donne in età fertile (WOCBP) devono essere disposte a utilizzare un metodo contraccettivo adeguato per evitare la gravidanza durante lo studio e fino a 8 settimane dopo l'ultima dose di ipilimumab. I WOCBP includono tutte le donne che hanno avuto il menarca e che non sono state sottoposte con successo a una procedura di sterilizzazione chirurgica (isterectomia, legatura bilaterale delle tube o ovariectomia bilaterale) o che non sono in post-menopausa. La post-menopausa è definita come:

  • Amenorrea ≥ 12 mesi consecutivi senza un'altra causa, o
  • Per le donne con periodi mestruali irregolari e che assumono terapia ormonale sostitutiva (HRT), un livello documentato di ormone follicolo-stimolante (FSH) ≥ 35 mIU/mL.
• Donne che usano contraccettivi orali, altri contraccettivi ormonali (prodotti vaginali, cerotti cutanei o prodotti impiantati o iniettabili) o prodotti meccanici come un dispositivo intrauterino o metodi di barriera (diaframma, preservativi, spermicidi) per prevenire la gravidanza o che praticano l'astinenza o dove il loro partner è sterile (p. es., vasectomia) deve essere considerato potenzialmente fertile. La WOCBP deve avere un test di gravidanza su siero o urina negativo (sensibilità minima 25 UI/L o unità equivalenti di HCG) entro 72 ore prima dell'inizio di ipilimumab.

Criteri di esclusione:

• Pazienti con evidenza clinica, radiologica/di laboratorio o patologica di malattia metastatica a distanza.
• I pazienti con evidenza di coinvolgimento dei tessuti molli per estensione extranodale grossolana del tumore si manifestano mediante fissazione alla fascia o opacizzazione del tessuto linfonodale che comprometterebbe la resezione chirurgica come determinato dall'oncologo chirurgico.
• Pazienti che hanno avuto una storia di diverticolite acuta, ascesso intra-addominale, ostruzione gastrointestinale e carcinomatosi addominale che sono noti fattori di rischio per la perforazione intestinale.
• Qualsiasi altro tumore maligno da cui il paziente è libero da malattia da meno di 5 anni, ad eccezione del carcinoma cutaneo basocellulare o a cellule squamose adeguatamente trattato e curato, del carcinoma superficiale della vescica o del carcinoma in situ della cervice.
• Malattia autoimmune: i pazienti con una storia di malattia infiammatoria intestinale sono esclusi da questo studio, così come i pazienti con una storia di malattia sintomatica (p. es., artrite reumatoide, sclerosi sistemica progressiva [sclerodermia], lupus eritematoso sistemico, vasculite autoimmune [p. es., granulomatosi di Wegener ]); neuropatia motoria considerata di origine autoimmune (es. Sindrome di Guillain Barre).
• Qualsiasi condizione medica o psichiatrica sottostante, che secondo l'opinione dello sperimentatore renderà pericolosa la somministrazione di ipilimumab o oscurerà l'interpretazione degli eventi avversi, come una condizione associata a diarrea frequente.
• Pazienti con patologie cardiache sottostanti che sono ritenuti non idonei per un intervento chirurgico da parte della cardiologia.
• Qualsiasi terapia vaccinale non oncologica utilizzata per la prevenzione di malattie infettive (fino a 1 mese prima o dopo qualsiasi dose di ipilimumab).
• Una storia di precedente trattamento con ipilimumab o precedente agonista del CD137 o inibitore o agonista del CTLA-4.
• Una storia di precedente radioterapia, chemioterapia, inclusa la terapia di infusione o perfusione per la sua malattia attuale o qualsiasi immunoterapia inclusi vaccini tumorali, interferone-alfa, interleuchine, levamisolo o altri modificatori della risposta biologica nelle ultime 4 settimane.
• Terapia concomitante con uno qualsiasi dei seguenti: IL 2, interferone o altri regimi immunoterapici non in studio; chemioterapia citotossica; agenti immunosoppressori; altre terapie di ricerca; o uso cronico di corticosteroidi sistemici; a meno che non venga interrotto ≥ 4 settimane.
• Donne in età fertile (WOCBP), definite sopra nella Sezione 4.1, che:
• non vogliono o non sono in grado di utilizzare un metodo contraccettivo accettabile per evitare la gravidanza per l'intero periodo di studio e per almeno 8 settimane dopo l'interruzione del farmaco in studio, o
• avere un test di gravidanza positivo al basale, o
• è incinta o sta allattando.
• Detenuti o soggetti che sono detenuti forzatamente (incarcerati involontariamente) per il trattamento di una malattia psichiatrica o fisica (ad esempio, infettiva).

Prima dell'arruolamento nello studio, il WOCBP deve essere informato dell'importanza di evitare la gravidanza durante la partecipazione allo studio e dei potenziali fattori di rischio per una gravidanza non intenzionale. Tutti i WOCBP DEVONO avere un test di gravidanza negativo prima di ricevere ipilimumab. Se il test di gravidanza è positivo, la paziente non deve ricevere ipilimumab e non deve essere arruolata nello studio.