Analiza immunogenności i biomarkerów neoadjuwantowego ipilimumabu w leczeniu czerniaka

Kryteria przyjęcia:

• Chęć i zdolność do wyrażenia pisemnej świadomej zgody.
• Rozpoznanie histologiczne czerniaka należącego do stadium T1-4 N1b,2b,2c,3 M 0 AJCC, które może przedstawiać się jako jedna z następujących grup:
• Pierwotny czerniak z widocznymi klinicznie (jawnymi) przerzutami do regionalnych węzłów chłonnych, potwierdzony rozpoznaniem patologicznym (biopsja).
• Klinicznie wykryty nawrót czerniaka w basenie proksymalnych regionalnych węzłów chłonnych, potwierdzony rozpoznaniem patologicznym (biopsja).
• Klinicznie lub histologicznie wykryty pierwotny czerniak obejmujący wiele regionalnych grup węzłów chłonnych, potwierdzony rozpoznaniem patologicznym (biopsja).
• Klinicznie wykryte pojedyncze ognisko czerniaka z przerzutami do węzłów chłonnych wywodzące się z nieznanego ogniska pierwotnego, potwierdzone rozpoznaniem patologicznym (biopsja).
• Pacjenci kwalifikują się do tego badania w momencie rozpoznania pierwotnego czerniaka z towarzyszącymi regionalnymi przerzutami do węzłów chłonnych lub w momencie klinicznie wykrytego nawrotu węzłowego. Pacjenci muszą zostać poddani biopsji (punktowej) lub otwartej (jeżeli została wykonana jako część klinicznie wskazanej wyjściowej procedury diagnostycznej) w ciągu 14 dni od włączenia do badania. Limfadenektomia zostanie przeprowadzona po co najmniej 2, a na ogół nie dłużej niż po 4 tygodniach leczenia ipilimumabem. Dopuszczalne jest dodatkowe opóźnienie ostatecznej limfadenektomii, jeśli jest to klinicznie wskazane, w oczekiwaniu na ustąpienie potencjalnych zdarzeń niepożądanych związanych z terapią ipilimumabem.
• Pacjenci muszą zostać poddani ocenie w ramach standardowych badań obrazowych całego ciała (CT, PET-CT lub MRI) w ramach wstępnej oceny klinicznej na początku badania (nie więcej niż 4 tygodnie przed włączeniem do badania) i po zakończeniu 2 dawki ipilimumabu (po 6-8 tygodniach od podania pierwszej dawki ipilimumabu i przed zabiegiem ostatecznej limfadenektomii).

• Wymagane wartości do wstępnych badań laboratoryjnych:

  • Białe krwinki ≥ 3000/ul
  • Bezwzględna liczba neutrofili ≥ 1500/ul
  • Płytki krwi ≥ 100 x 103/ul
  • Hemoglobina ≥ 10 g/dl
  • Kreatynina ≤ GGN
  • AspAT/AlAT ≤ 2,5 x górna granica normy (GGN)
  • Bilirubina ≤ GGN (z wyjątkiem pacjentów z zespołem Gilberta, u których stężenie bilirubiny całkowitej musi być mniejsze niż 3,0 mg/dl)
  • PT/PTT ≤ ULN (brak aktywnego lub przewlekłego zakażenia wirusem HIV, zapaleniem wątroby typu B lub zapaleniem wątroby typu C.)
• Odpowiedni stan sprawności (ECOG 0, 1).
• Mężczyźni i kobiety, ≥ 18 lat.

• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP) muszą być chętne do stosowania odpowiedniej metody antykoncepcji, aby uniknąć ciąży w trakcie badania i do 8 tygodni po przyjęciu ostatniej dawki ipilimumabu. WOCBP obejmuje każdą kobietę, która doświadczyła pierwszej miesiączki i która nie przeszła udanej chirurgicznej procedury sterylizacji (histerektomia, obustronne podwiązanie jajowodów lub obustronne wycięcie jajników) lub nie jest po menopauzie. Postmenopauza jest definiowana jako:

  • Brak miesiączki ≥ 12 kolejnych miesięcy bez innej przyczyny lub
  • U kobiet z nieregularnymi miesiączkami i stosujących hormonalną terapię zastępczą (HTZ) udokumentowane stężenie hormonu folikulotropowego (FSH) w surowicy ≥ 35 mIU/ml.
• Kobiety stosujące doustne środki antykoncepcyjne, inne hormonalne środki antykoncepcyjne (produkty dopochwowe, plastry na skórę, produkty wszczepiane lub wstrzykiwane) lub produkty mechaniczne, takie jak wkładka domaciczna lub metody barierowe (membrany, prezerwatywy, środki plemnikobójcze) w celu zapobiegania ciąży lub praktykujące abstynencję lub gdy ich partner jest bezpłodny (np. po wazektomii), należy uznać, że mogą zajść w ciążę. WOCBP musi mieć ujemny wynik testu ciążowego z surowicy lub moczu (minimalna czułość 25 IU/L lub równoważne jednostki HCG) w ciągu 72 godzin przed rozpoczęciem podawania ipilimumabu.

Kryteria wyłączenia:

• Pacjenci z klinicznymi, radiologicznymi/laboratoryjnymi lub patologicznymi objawami przerzutów odległych.
• Pacjenci, u których stwierdzono zajęcie tkanek miękkich przez makroskopowe pozawęzłowe rozszerzenie guza objawiające się utrwaleniem do powięzi lub zmatowieniem tkanki węzłowej, co mogłoby zagrozić resekcji chirurgicznej, zgodnie z ustaleniami chirurga onkologa.
• Pacjenci, u których w wywiadzie występowało ostre zapalenie uchyłków, ropień w jamie brzusznej, niedrożność przewodu pokarmowego i rakowatość jamy brzusznej, które są znanymi czynnikami ryzyka perforacji jelita.
• Każdy inny nowotwór, od którego pacjentka nie chorowała przez mniej niż 5 lat, z wyjątkiem odpowiednio leczonego i wyleczonego raka podstawnokomórkowego lub płaskonabłonkowego skóry, powierzchownego raka pęcherza moczowego lub raka in situ szyjki macicy.
• Choroby autoimmunologiczne: Pacjenci z chorobą zapalną jelit w wywiadzie są wykluczeni z tego badania, podobnie jak pacjenci z chorobą objawową w wywiadzie (np. reumatoidalne zapalenie stawów, twardzina układowa postępująca [twardzina układowa], toczeń rumieniowaty układowy, autoimmunologiczne zapalenie naczyń [np. ]); neuropatia ruchowa uważana za podłoże autoimmunologiczne (np. zespół Guillain-Barre).
• Wszelkie współistniejące schorzenia medyczne lub psychiatryczne, które w opinii badacza uczynią podawanie ipilimumabu niebezpiecznym lub zaciemnią interpretację zdarzeń niepożądanych, na przykład stan związany z częstą biegunką.
• Pacjenci ze współistniejącymi chorobami serca, którzy zostali uznani za niekwalifikujących się do operacji przez konsultację kardiologiczną.
• Jakakolwiek nieonkologiczna terapia szczepionkowa stosowana w zapobieganiu chorobom zakaźnym (do 1 miesiąca przed lub po jakiejkolwiek dawce ipilimumabu).
• Historia wcześniejszego leczenia ipilimumabem lub wcześniejszym agonistą CD137 lub inhibitorem lub agonistą CTLA-4.
• Historia wcześniejszej radioterapii, chemioterapii, w tym terapii infuzyjnej lub perfuzyjnej w przypadku jego obecnej choroby lub jakiejkolwiek immunoterapii, w tym szczepionek przeciwnowotworowych, interferonu-alfa, interleukin, lewamizolu lub innych modyfikatorów odpowiedzi biologicznej w ciągu ostatnich 4 tygodni.
• Jednoczesna terapia z którymkolwiek z następujących: IL 2, interferon lub inne schematy immunoterapii nieobjęte badaniem; chemioterapia cytotoksyczna; środki immunosupresyjne; inne terapie badawcze; lub przewlekłe stosowanie ogólnoustrojowych kortykosteroidów; chyba że przerwano leczenie przez ≥ 4 tygodnie.
• Kobiety w wieku rozrodczym (WOCBP), zdefiniowane powyżej w sekcji 4.1, które:
• nie chcą lub nie mogą stosować akceptowalnej metody antykoncepcji w celu uniknięcia ciąży przez cały okres badania i przez co najmniej 8 tygodni po odstawieniu badanego leku, lub
• mieć pozytywny test ciążowy na początku badania lub
• są w ciąży lub karmią piersią.
• Więźniowie lub osoby, które są przetrzymywane przymusowo (niedobrowolnie uwięzione) w celu leczenia choroby psychicznej lub fizycznej (np. choroby zakaźnej).

Przed włączeniem do badania należy poinformować WOCBP o znaczeniu unikania ciąży podczas udziału w badaniu oraz o potencjalnych czynnikach ryzyka niezamierzonej ciąży. Wszyscy WOCBP MUSZĄ mieć ujemny wynik testu ciążowego przed pierwszym otrzymaniem ipilimumabu. W przypadku pozytywnego wyniku testu ciążowego pacjentka nie może otrzymywać ipilimumabu i nie może zostać włączona do badania.