Pazopanib og Paclitaxel som førstelinjebehandling til forsøgspersoner med uoperabelt trin III og trin IV melanom

Inklusionskriterier:

1. Forsøgspersoner skal give skriftligt informeret samtykke forud for udførelse af undersøgelsesspecifikke procedurer eller vurderinger og skal være villige til at efterleve behandling og opfølgning. Procedurer, der udføres som en del af forsøgspersonens rutinemæssige kliniske håndtering (f.eks. blodtælling, billeddiagnostik) og opnået før underskrivelse af informeret samtykke kan anvendes til screening eller baseline-formål, forudsat at disse procedurer udføres som specificeret i protokollen. Bemærk: Det er ikke nødvendigt, at informeret samtykke indhentes inden for det protokolspecificerede screeningsvindue.
2. Histologisk bekræftet kutant melanom med 1) ikke-operabel Stage III sygdom eller 2) Stage IV sygdom ifølge American Joint Committee on Cancer (AJCC) kriterier.

3. Skal have målbar sygdom [dvs. med mindst én målbar læsion pr. RECIST]. En målbar læsion er defineret som en læsion, der kan måles nøjagtigt i mindst én dimension med den længste diameter ≥20 mm ved brug af konventionelle teknikker eller ≥10 mm med spiral CT-scanning.

   Bemærk: Forsøgspersoner bør udelukkes, hvis alle baseline målbare læsioner er inden for tidligere bestrålede områder. Forsøgspersoner, der deltager i den eksplorative analyse, må ikke have den/de biopsierede læsion(er) som det eneste sted for målbar sygdom.

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) præstationsstatus på 0 eller 1
5. Alder 18 år eller ældre

6. En kvinde er berettiget til at deltage i og deltage i denne undersøgelse, hvis hun er af:

   Ikke-fertilitet (dvs. fysiologisk ude af stand til at blive gravid), herunder enhver kvinde, der har haft:

   • En hysterektomi
   • En bilateral ovariektomi (ovariektomi)
   • En bilateral tubal ligering
   • Er postmenopausal

   Forsøgspersoner, der ikke bruger hormonsubstitutionsterapi (HRT), skal have oplevet totalt ophør af menstruation i ≥1 år og være ældre end 45 år, ELLER, i tvivlsomme tilfælde, have en follikelstimulerende hormon (FSH) værdi >40 milliinternational enhed (mIU) )/ml og en østradiolværdi <40 pg/ml (<140 pmol/L).

   Forsøgspersoner skal afbryde HRT før tilmelding til undersøgelse på grund af potentialet for hæmning af Cytochrom P450 (CYP) enzymer, der metaboliserer østrogener og progestiner. For de fleste former for HRT skal der gå mindst 2-4 uger mellem ophør af HRT og bestemmelse af menopausal status; længden af ​​dette interval afhænger af typen og doseringen af ​​HRT. Hvis det fastslås, at en kvinde ikke er post-menopausal, skal de bruge passende prævention, som defineret umiddelbart nedenfor.

   Fertilitet, inklusive enhver kvinde, der har haft en negativ serumgraviditetstest inden for 2 uger før den første dosis af undersøgelsesbehandlingen, helst så tæt på den første dosis som muligt, og accepterer at bruge passende prævention. Acceptable præventionsmetoder, når de anvendes konsekvent og i overensstemmelse med både produktetiketten og lægens instruktioner, er som følger:

   • En intrauterin enhed med en dokumenteret fejlrate på mindre end 1 % om året.
   • Vasektomiseret partner, som er steril før den kvindelige forsøgspersons indrejse og er den eneste seksuelle partner for den kvinde.
   • Fuldstændig afholdenhed fra samleje i 14 dage før eksponering for forsøgsprodukt, gennem doseringsperioden og i mindst 21 dage efter den sidste dosis af forsøgsprodukt.
   • Dobbeltbarriere-prævention (kondom med sæddræbende gelé, skumstikpille eller film; mellemgulv med sæddræbende middel; eller mandligt kondom og mellemgulv med sæddræbende middel).

   Bemærk: Orale præventionsmidler er ikke pålidelige på grund af potentielle lægemiddelinteraktioner.

   Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, bør afbryde amningen før den første dosis af forsøgslægemidlet og bør afstå fra at amme i hele behandlingsperioden og i 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.

   En mand med en kvindelig partner i den fødedygtige alder er berettiget til at deltage og deltage i undersøgelsen, hvis han bruger en barrieremetode for prævention eller afholdenhed under undersøgelsen.

7. Tilstrækkelige organsystemfunktioner som defineret nedenfor:

   System: Laboratorieværdier

   Hæmatologisk

   • Absolut neutrofiltal (ANC) >= ,5 X 10^9/L
   • Hæmoglobin >= 9 g/dL
   • International normaliseret ratio (INR) <= 1,2 X øvre normalgrænse (ULN)
   • Partiel tromboplastintid (PTT) <= 1,2 X ULN

   Hepatisk

   • Total bilirubin <= 1,5 X ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <=2,5 x ULN

   Renal

   • Beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min Bemærk: Forsøgspersoner har muligvis ikke haft en transfusion inden for 7 dage efter screeningsvurdering.
   • Blodplader >= 100 X 10^9/L
   • Urinprotein til kreatininforhold (UPC) < 1 Bemærk: Hvis UPC er mere end 1, skal et 24-timers urinprotein vurderes. Forsøgspersoner skal have en 24-timers urinproteinværdi <1g for at være berettiget.
8. Korrigeret serumcalciumkoncentration inden for normalområdet i henhold til lokal klinisk laboratoriestandard.
9. Venstre ventrikulær ejektionsfraktion (LVEF) mere eller lig med nedre normalgrænse (LLN) som vurderet ved ekkokardiografi eller multigated acquisition (MUGA) scanning.

Ekskluderingskriterier:

• Emner, der opfylder et af følgende kriterier, må ikke tilmeldes undersøgelsen:

  1. Forudgående behandling med cytotoksisk anti-cancer terapi. (Tidligere cytokin- eller forsøgsimmunterapi er tilladt, men skal afsluttes 28 dage før første dosis af undersøgelsesmedicin).
  2. Forudgående brug af andre undersøgelsesmæssige eller licenserede tyrosinkinasehæmmere (TKI'er) eller midler, der er målrettet mod vaskulær endotelvækstfaktor (VEGF) eller VEGF-receptorer (dvs. bevacizumab, VEGF-Trap).
  3. Kendt historie med dosisbegrænsende overfølsomhedsreaktioner over for paclitaxel/Cremophor EL.
  4. Drægtig eller ammende kvinde. Kvindelige forsøgspersoner, der ammer, er berettigede, hvis de ophører med at amme før den første dosis af undersøgelseslægemidlet og afstår fra at amme i hele behandlingsperioden og i 14 dage efter den sidste dosis af undersøgelseslægemidlet.
  5. Melanom af okulær oprindelse.
  6. Historie om en anden malignitet. Bemærk: Forsøgspersoner, der har haft en anden malignitet og har været sygdomsfri i 3 år, eller forsøgspersoner med en historie med fuldstændig resekeret ikke-melanomatøst hudcarcinom eller med succes behandlet in situ carcinom er kvalificerede.
  7. Forventet levetid mindre end 3 måneder.

  8. Anamnese eller kliniske beviser for metastaser i centralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal carcinomatose undtagen for forsøgspersoner, der tidligere har behandlet CNS-metastaser (kirurgi med eller uden strålebehandling, strålekirurgi eller gammakniv) og opfylder alle 3 af følgende kriterier:

     1. Er asymptomatiske
     2. Har ikke haft tegn på aktive CNS-metastaser i mere eller lige 6 måneder før indskrivning
     3. Har ikke behov for steroider eller enzym-inducerende antikonvulsiva (EIAC)

  9. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter, herunder, men ikke begrænset til:

     1. Malabsorptionssyndrom
     2. Større resektion af maven eller tyndtarmen, der kan påvirke absorptionen af ​​undersøgelseslægemidlet
     3. Aktiv mavesår sygdom
     4. Inflammatorisk tarmsygdom
     5. Colitis ulcerosa eller andre gastrointestinale tilstande med øget risiko for perforering
     6. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforation eller intraabdominal absces inden for 28 dage før påbegyndelse af undersøgelsesbehandling.
  10. Tilstedeværelse af ukontrolleret infektion.
  11. Forlængelse af korrigeret QT-interval (QTc) >480 millisekunder (ms).

  12. Anamnese med en eller flere af følgende kardiovaskulære tilstande inden for de seneste 6 måneder:

      1. Hjerteangioplastik eller stenting
      2. Myokardieinfarkt
      3. Ustabil angina
      4. Symptomatisk perifer vaskulær sygdom
      5. Klasse III eller IV kongestiv hjerteinsufficiens, som defineret af New York Heart Association (NYHA)
  13. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke, lungeemboli eller ubehandlet dyb venetrombose (DVT) inden for de seneste 6 måneder. Personer med nylig DVT, som er blevet behandlet med terapeutiske antikoagulerende midler i mindst 6 uger, er kvalificerede.

  14. Dårligt kontrolleret hypertension [defineret som systolisk blodtryk (SBP) på ≥150 millimeter kviksølv (mmHg) eller diastolisk blodtryk (DBP) på ≥ 90 mmHg].

      Bemærk: Påbegyndelse eller justering af antihypertensiv medicin(er) er tilladt inden studiestart. Blodtrykket skal revurderes ved to lejligheder, der er adskilt med minimum 24 timer. De gennemsnitlige SBP/DBP-værdier fra hver blodtryksvurdering skal være mindre end eller lig med 150 systolisk og 90 diastolisk mmHg, for at en forsøgsperson er kvalificeret til undersøgelsen.

  15. Forud for større operation eller traume inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet og/eller tilstedeværelse af ethvert ikke-helende sår, brud eller sår.
  16. Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese
  17. Hæmoptyse inden for 6 uger efter første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  18. Alle alvorlige og/eller ustabile allerede eksisterende medicinske, psykiatriske eller andre tilstande, der kan forstyrre forsøgspersonens sikkerhed, opnå informeret samtykke eller overholdelse af undersøgelsen.
  19. Brug af enhver forbudt medicin inden for 14 dage efter den første dosis af undersøgelsesmedicin.
  20. Strålebehandling inden for 28 dage efter den første dosis af undersøgelseslægemidlet.
  21. Enhver igangværende toksicitet fra tidligere anti-cancerbehandling, der er >grad 1 og/eller som udvikler sig i sværhedsgrad.
  22. Kendt øjeblikkelig eller forsinket overfølsomhedsreaktion eller idiosynkrasi over for lægemidler, der er kemisk relateret til pazopanib.