Pazopanib und Paclitaxel als First-Line-Behandlung für Patienten mit inoperablem Melanom im Stadium III und Stadium IV

Einschlusskriterien:

1. Die Probanden müssen vor der Durchführung studienspezifischer Verfahren oder Bewertungen eine schriftliche Einverständniserklärung abgeben und bereit sein, sich an die Behandlung und Nachsorge zu halten. Verfahren, die im Rahmen der routinemäßigen klinischen Behandlung des Probanden durchgeführt werden (z. B. Blutbild, Bildgebungsstudie) und vor der Unterzeichnung der Einverständniserklärung erhalten wurden, können für Screening- oder Basislinienzwecke verwendet werden, sofern diese Verfahren wie im Protokoll angegeben durchgeführt werden. Hinweis: Es ist nicht erforderlich, innerhalb des protokollspezifischen Screening-Fensters eine Einverständniserklärung einzuholen.
2. Histologisch bestätigtes kutanes Melanom mit 1) inoperabler Erkrankung im Stadium III oder 2) Erkrankung im Stadium IV gemäß den Kriterien des American Joint Committee on Cancer (AJCC).

3. Muss eine messbare Krankheit haben [d.h. mit mindestens einer messbaren Läsion, gemäß RECIST]. Eine messbare Läsion ist definiert als eine Läsion, die in mindestens einer Dimension mit dem längsten Durchmesser ≥ 20 mm mit herkömmlichen Techniken oder ≥ 10 mm mit Spiral-CT-Scan genau gemessen werden kann.

   Hinweis: Probanden sollten ausgeschlossen werden, wenn alle messbaren Baseline-Läsionen in zuvor bestrahlten Bereichen liegen. Probanden, die an der explorativen Analyse teilnehmen, dürfen die biopsierte(n) Läsion(en) nicht als einzigen Ort einer messbaren Erkrankung aufweisen.

4. Leistungsstatus der Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) von 0 oder 1
5. Alter 18 Jahre oder älter

6. Eine Frau ist berechtigt, an dieser Studie teilzunehmen und daran teilzunehmen, wenn sie:

   Nicht gebärfähiges Potenzial (d. h. physiologisch unfähig, schwanger zu werden), einschließlich aller Frauen, die Folgendes hatten:

   • Eine Hysterektomie
   • Eine bilaterale Ovarektomie (Ovarektomie)
   • Eine bilaterale Tubenligatur
   • Ist postmenopausal

   Personen, die keine Hormonersatztherapie (HRT) anwenden, müssen seit ≥ 1 Jahr vollständig ausgeblieben sein und älter als 45 Jahre sein ODER, in fraglichen Fällen, einen Wert des follikelstimulierenden Hormons (FSH) > 40 Milliinternationale Einheiten (mIU )/mL und einen Östradiolwert <40pg/mL (<140 pmol/L).

   Die Probanden müssen die HRT vor der Aufnahme in die Studie aufgrund der Möglichkeit einer Hemmung von Cytochrom P450 (CYP)-Enzymen, die Östrogene und Gestagene metabolisieren, abbrechen. Bei den meisten HRT-Formen müssen zwischen dem Absetzen der HRT und der Bestimmung des Menopausenstatus mindestens 2-4 Wochen vergehen; Die Länge dieses Intervalls hängt von der Art und Dosierung der HRT ab. Wenn festgestellt wird, dass eine weibliche Testperson nicht postmenopausal ist, muss sie eine angemessene Empfängnisverhütung anwenden, wie unmittelbar unten definiert.

   Gebärfähigkeit, einschließlich aller Frauen, die innerhalb von 2 Wochen vor der ersten Dosis der Studienbehandlung einen negativen Serum-Schwangerschaftstest hatten, vorzugsweise so nah wie möglich an der ersten Dosis, und sich bereit erklärt, eine angemessene Empfängnisverhütung anzuwenden. Akzeptable Verhütungsmethoden sind bei konsequenter Anwendung und in Übereinstimmung sowohl mit dem Produktetikett als auch mit den Anweisungen des Arztes wie folgt:

   • Ein Intrauterinpessar mit einer dokumentierten Ausfallrate von weniger als 1 % pro Jahr.
   • Vasektomieter Partner, der vor dem Eintritt des weiblichen Subjekts steril ist und der einzige Sexualpartner für diese Frau ist.
   • Vollständige Abstinenz vom Geschlechtsverkehr für 14 Tage vor der Exposition gegenüber dem Prüfpräparat, während des Dosierungszeitraums und für mindestens 21 Tage nach der letzten Dosis des Prüfpräparats.
   • Doppelbarrieren-Verhütung (Kondom mit Spermizidgel, Schaumzäpfchen oder Film; Diaphragma mit Spermizid; oder Kondom für Männer und Diaphragma mit Spermizid).

   Hinweis: Orale Kontrazeptiva sind aufgrund möglicher Arzneimittelwechselwirkungen nicht zuverlässig.

   Weibliche Probanden, die stillen, sollten das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments und während des gesamten Behandlungszeitraums und für 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht stillen.

   Ein Mann mit einer Partnerin im gebärfähigen Alter ist zur Teilnahme an der Studie berechtigt, wenn er während der Studie eine Barrieremethode zur Empfängnisverhütung anwendet oder abstinent ist.

7. Angemessene Organsystemfunktionen wie unten definiert:

   System:Laborwerte

   Hämatologisch

   • Absolute Neutrophilenzahl (ANC) >= 0,5 x 10^9/l
   • Hämoglobin >= 9 g/dl
   • International normalisierte Ratio (INR) <= 1,2 x Obergrenze des Normalwerts (ULN)
   • Partielle Thromboplastinzeit (PTT) <= 1,2 x ULN

   Leber

   • Gesamtbilirubin <= 1,5 x ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) und Alaninaminotransferase (ALT) <=2,5 x ULN

   Nieren

   • Berechnete Kreatinin-Clearance >= 30 ml/min Hinweis: Die Probanden haben möglicherweise innerhalb von 7 Tagen nach der Screening-Beurteilung keine Transfusion erhalten.
   • Blutplättchen >= 100 x 10^9/l
   • Protein-zu-Kreatinin-Verhältnis im Urin (UPC) < 1 Hinweis: Wenn UPC größer als 1 ist, muss ein 24-Stunden-Urin-Protein bestimmt werden. Die Probanden müssen einen Proteinwert im 24-Stunden-Urin < 1 g haben, um teilnahmeberechtigt zu sein.
8. Korrigierte Serumkalziumkonzentration innerhalb des normalen Bereichs gemäß lokalem klinischem Laborstandard.
9. Linksventrikuläre Ejektionsfraktion (LVEF) größer oder gleich der unteren Normgrenze (LLN), wie durch Echokardiographie oder Multigated Acquisition (MUGA)-Scan beurteilt.

Ausschlusskriterien:

• Probanden, die eines der folgenden Kriterien erfüllen, dürfen nicht in die Studie aufgenommen werden:

  1. Vorbehandlung mit zytotoxischer Krebstherapie. (Vorherige Zytokin- oder Prüfimmuntherapien sind zulässig, müssen aber 28 Tage vor der ersten Dosis der Studienmedikation abgeschlossen sein).
  2. Die vorherige Anwendung anderer in der Prüfung befindlicher oder zugelassener Tyrosinkinase-Inhibitoren (TKIs) oder Wirkstoffe, die auf den vaskulären endothelialen Wachstumsfaktor (VEGF) oder VEGF-Rezeptoren (z. Bevacizumab, VEGF-Trap).
  3. Bekannte Vorgeschichte von dosislimitierenden Überempfindlichkeitsreaktionen auf Paclitaxel/Cremophor EL.
  4. Schwangere oder stillende Frau. Weibliche Probanden, die stillen, sind teilnahmeberechtigt, wenn sie das Stillen vor der ersten Dosis des Studienmedikaments beenden und während des gesamten Behandlungszeitraums sowie 14 Tage nach der letzten Dosis des Studienmedikaments nicht stillen.
  5. Melanom okulären Ursprungs.
  6. Geschichte einer anderen Malignität. Hinweis: Probanden, die eine andere Malignität hatten und seit 3 ​​Jahren krankheitsfrei sind, oder Probanden mit einer Vorgeschichte eines vollständig resezierten nicht-melanomatösen Hautkarzinoms oder eines erfolgreich behandelten In-situ-Karzinoms sind teilnahmeberechtigt.
  7. Lebenserwartung weniger als 3 Monate.

  8. Vorgeschichte oder klinischer Nachweis von Metastasen des Zentralnervensystems (ZNS) oder leptomeningealer Karzinomatose, außer bei Patienten mit vorbehandelten ZNS-Metastasen (Operation mit oder ohne Strahlentherapie, Radiochirurgie oder Gamma-Knife) und die alle 3 der folgenden Kriterien erfüllen:

     1. Sind asymptomatisch
     2. Hatten keine Anzeichen von aktiven ZNS-Metastasen für mehr oder gleich 6 Monate vor der Einschreibung
     3. Keine Notwendigkeit für Steroide oder enzyminduzierende Antikonvulsiva (EIAC)

  9. Klinisch signifikante gastrointestinale Anomalien, einschließlich, aber nicht beschränkt auf:

     1. Malabsorptionssyndrom
     2. Größere Resektion des Magens oder Dünndarms, die die Resorption des Studienmedikaments beeinträchtigen könnte
     3. Aktive Ulkuskrankheit
     4. Entzündliche Darmerkrankung
     5. Colitis ulcerosa oder andere gastrointestinale Erkrankungen mit erhöhtem Perforationsrisiko
     6. Vorgeschichte von Bauchfistel, Magen-Darm-Perforation oder intraabdominellem Abszess innerhalb von 28 Tagen vor Beginn der Studienbehandlung.
  10. Vorhandensein einer unkontrollierten Infektion.
  11. Verlängerung des korrigierten QT-Intervalls (QTc) >480 Millisekunden (ms).

  12. Vorgeschichte einer oder mehrerer der folgenden kardiovaskulären Erkrankungen innerhalb der letzten 6 Monate:

      1. Herzangioplastie oder Stenting
      2. Herzinfarkt
      3. Instabile Angina pectoris
      4. Symptomatische periphere Gefäßerkrankung
      5. Herzinsuffizienz der Klasse III oder IV, wie von der New York Heart Association (NYHA) definiert
  13. Vorgeschichte von zerebrovaskulärem Unfall, Lungenembolie oder unbehandelter tiefer Venenthrombose (TVT) innerhalb der letzten 6 Monate. Probanden mit kürzlich aufgetretener TVT, die mindestens 6 Wochen lang mit therapeutischen Antikoagulanzien behandelt wurden, sind teilnahmeberechtigt.

  14. Schlecht eingestellter Bluthochdruck [definiert als systolischer Blutdruck (SBP) von ≥ 150 Millimeter Quecksilbersäule (mmHg) oder diastolischer Blutdruck (DBP) von ≥ 90 mmHg].

      Hinweis: Die Einleitung oder Anpassung von blutdrucksenkenden Medikamenten ist vor Studieneintritt zulässig. Der Blutdruck muss zweimal im Abstand von mindestens 24 Stunden erneut gemessen werden. Die mittleren SBP/DBP-Werte aus jeder Blutdruckmessung müssen kleiner oder gleich 150 systolisch und 90 diastolisch mmHg sein, damit ein Proband für die Studie in Frage kommt.

  15. Vorheriger größerer chirurgischer Eingriff oder Trauma innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments und/oder Vorhandensein einer nicht heilenden Wunde, Fraktur oder eines Geschwürs.
  16. Nachweis einer aktiven Blutung oder Blutungsdiathese
  17. Hämoptyse innerhalb von 6 Wochen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  18. Alle schwerwiegenden und/oder instabilen, bereits bestehenden medizinischen, psychiatrischen oder anderen Zustände, die die Sicherheit des Probanden, die Einholung der Einverständniserklärung oder die Einhaltung der Studie beeinträchtigen könnten.
  19. Verwendung verbotener Medikamente innerhalb von 14 Tagen nach der ersten Dosis der Studienmedikation.
  20. Strahlentherapie innerhalb von 28 Tagen nach der ersten Dosis des Studienmedikaments.
  21. Jede anhaltende Toxizität aus einer früheren Krebstherapie, die >Grad 1 ist und/oder deren Schweregrad fortschreitet.
  22. Bekannte unmittelbare oder verzögerte Überempfindlichkeitsreaktion oder Idiosynkrasie gegenüber Arzneimitteln, die chemisch mit Pazopanib verwandt sind.