Pazopanib i paklitaksel jako leczenie pierwszego rzutu u pacjentów z nieoperacyjnym czerniakiem w stadium III i IV

Kryteria przyjęcia:

1. Uczestnicy muszą wyrazić pisemną świadomą zgodę przed wykonaniem procedur lub ocen związanych z badaniem i muszą być gotowi do przestrzegania leczenia i obserwacji. Procedury przeprowadzane w ramach rutynowego postępowania klinicznego pacjenta (np. morfologia krwi, badanie obrazowe) i uzyskiwane przed podpisaniem świadomej zgody mogą być wykorzystywane do badań przesiewowych lub do celów wyjściowych, pod warunkiem, że procedury te są przeprowadzane zgodnie z protokołem. Uwaga: Nie jest konieczne uzyskanie świadomej zgody w określonym w protokole oknie przesiewowym.
2. Potwierdzony histologicznie czerniak skóry z 1) nieoperacyjnym stadium III lub 2) stadium IV według kryteriów American Joint Committee on Cancer (AJCC).

3. Musi mieć mierzalną chorobę [tj. z co najmniej jedną mierzalną zmianą, według RECIST]. Mierzalna zmiana jest zdefiniowana jako zmiana, którą można dokładnie zmierzyć w co najmniej jednym wymiarze o najdłuższej średnicy ≥20 mm przy użyciu konwencjonalnych technik lub ≥10 mm za pomocą spiralnej tomografii komputerowej.

   Uwaga: Pacjenci powinni zostać wykluczeni, jeśli wszystkie podstawowe mierzalne zmiany chorobowe znajdują się w obszarach wcześniej napromieniowanych. Osoby biorące udział w analizie rozpoznawczej nie mogą mieć zmiany pobranej z biopsji jako jedynego miejsca mierzalnej choroby.

4. Stan sprawności Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 lub 1
5. Wiek 18 lat lub więcej

6. Kobieta może wziąć udział w tym badaniu, jeśli:

   Zdolność do zajścia w ciążę (tj. fizjologiczna niezdolność do zajścia w ciążę), w tym każda kobieta, która miała:

   • Histerektomia
   • Obustronne wycięcie jajników (owariektomia)
   • Obustronne podwiązanie jajowodów
   • Jest po menopauzie

   Osoby niestosujące hormonalnej terapii zastępczej (HTZ) musiały doświadczyć całkowitego ustania miesiączki przez ≥1 rok i być w wieku powyżej 45 lat LUB, w wątpliwych przypadkach, mieć wartość hormonu folikulotropowego (FSH) > 40 milinarodowych jednostek (mIU) )/mL i wartość estradiolu <40pg/mL (<140 pmol/L).

   Pacjenci muszą przerwać HTZ przed włączeniem do badania ze względu na możliwość hamowania enzymów cytochromu P450 (CYP), które metabolizują estrogeny i progestyny. W przypadku większości form HTZ muszą upłynąć co najmniej 2-4 tygodnie między zakończeniem HTZ a stwierdzeniem stanu menopauzalnego; długość tego odstępu zależy od rodzaju i dawki HTZ. Jeśli pacjentka nie jest po menopauzie, musi stosować odpowiednią antykoncepcję, jak zdefiniowano bezpośrednio poniżej.

   Zdolność do zajścia w ciążę, w tym każda kobieta, która miała ujemny wynik testu ciążowego z surowicy w ciągu 2 tygodni przed pierwszą dawką badanego leku, najlepiej jak najbliżej pierwszej dawki, i zgadza się na stosowanie odpowiedniej antykoncepcji. Dopuszczalne metody antykoncepcji, jeśli są stosowane konsekwentnie i zgodnie zarówno z etykietą produktu, jak i zaleceniami lekarza, są następujące:

   • Wkładka wewnątrzmaciczna o udokumentowanej awaryjności mniejszej niż 1% rocznie.
   • Partner po wazektomii, który jest bezpłodny przed wejściem pacjentki i jest jej jedynym partnerem seksualnym.
   • Całkowitą abstynencję seksualną przez 14 dni przed ekspozycją na badany produkt, przez cały okres dawkowania i co najmniej 21 dni po ostatniej dawce badanego produktu.
   • Antykoncepcja z podwójną barierą (prezerwatywa z żelem plemnikobójczym, czopkiem piankowym lub filmem; diafragma ze środkiem plemnikobójczym lub prezerwatywa męska i diafragma ze środkiem plemnikobójczym).

   Uwaga: Doustne środki antykoncepcyjne nie są niezawodne ze względu na potencjalne interakcje między lekami.

   Kobiety w okresie laktacji powinny przerwać karmienie piersią przed podaniem pierwszej dawki badanego leku i powstrzymać się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 14 dni po przyjęciu ostatniej dawki badanego leku.

   Mężczyzna mający partnerkę w wieku rozrodczym jest uprawniony do wzięcia udziału w badaniu, jeżeli w trakcie badania stosuje mechaniczną metodę antykoncepcji lub zachowuje abstynencję.

7. Odpowiednie funkcje układu narządów, jak zdefiniowano poniżej:

   System:Wartości laboratoryjne

   Hematologiczny

   • Bezwzględna liczba neutrofilów (ANC) >= 0,5 X 10^9/l
   • Hemoglobina >= 9 g/dl
   • Międzynarodowy współczynnik znormalizowany (INR) <= 1,2 X górna granica normy (GGN)
   • Czas częściowej tromboplastyny ​​(PTT) <= 1,2 x GGN

   Wątrobiany

   • Bilirubina całkowita <= 1,5 X GGN
   • Aminotransferaza asparaginianowa (AspAT) i aminotransferaza alaninowa (ALT) <=2,5 x GGN

   Nerkowy

   • Obliczony klirens kreatyniny >= 30 ml/min Uwaga: Osoby badane mogły nie otrzymać transfuzji w ciągu 7 dni od oceny przesiewowej.
   • Płytki >= 100 X 10^9/L
   • Stosunek białka do kreatyniny w moczu (UPC) < 1 Uwaga: Jeśli UPC wynosi więcej niż 1, należy ocenić 24-godzinne stężenie białka w moczu. Pacjenci muszą mieć 24-godzinną wartość białka w moczu <1 g, aby się zakwalifikować.
8. Skorygowane stężenie wapnia w surowicy w prawidłowym zakresie zgodnie z lokalnym standardem laboratorium klinicznego.
9. Frakcja wyrzutowa lewej komory (LVEF) większa lub równa dolnej granicy normy (LLN) oceniana za pomocą echokardiografii lub wielobramkowej akwizycji (MUGA).

Kryteria wyłączenia:

• Osoby spełniające którekolwiek z poniższych kryteriów nie mogą zostać włączone do badania:

  1. Wcześniejsze leczenie cytotoksyczną terapią przeciwnowotworową. (Dozwolona jest wcześniejsza cytokina lub eksperymentalna immunoterapia, ale należy ją zakończyć 28 dni przed pierwszą dawką badanego leku).
  2. Wcześniejsze stosowanie innych badanych lub licencjonowanych inhibitorów kinazy tyrozynowej (TKI) lub środków ukierunkowanych na czynnik wzrostu śródbłonka naczyniowego (VEGF) lub receptory VEGF (tj. bewacyzumab, VEGF-Trap).
  3. Znana historia reakcji nadwrażliwości ograniczających dawkę na paklitaksel/Cremophor EL.
  4. Kobieta w ciąży lub karmiąca. Kobiety w okresie laktacji kwalifikują się, jeśli przerwą karmienie piersią przed pierwszą dawką badanego leku i powstrzymają się od karmienia piersią przez cały okres leczenia i przez 14 dni po ostatniej dawce badanego leku.
  5. Czerniak pochodzenia ocznego.
  6. Historia innego nowotworu złośliwego. Uwaga: Pacjenci, którzy mieli inny nowotwór złośliwy i byli wolni od choroby przez 3 lata lub pacjenci z całkowicie usuniętym nieczerniakowym rakiem skóry w wywiadzie lub z powodzeniem leczonym rakiem in situ kwalifikują się.
  7. Oczekiwana długość życia poniżej 3 miesięcy.

  8. Wywiad lub dowody kliniczne przerzutów do ośrodkowego układu nerwowego (OUN) lub raka opon mózgowo-rdzeniowych, z wyjątkiem osób, które wcześniej leczyły przerzuty do OUN (operacja z radioterapią lub bez, radiochirurgia lub gamma knife) i spełniają wszystkie 3 z następujących kryteriów:

     1. Są bezobjawowe
     2. Nie mieli dowodów na aktywne przerzuty do OUN przez co najmniej 6 miesięcy przed włączeniem
     3. Nie wymagają sterydów ani leków przeciwdrgawkowych indukujących enzymy (EIAC)

  9. Klinicznie istotne nieprawidłowości żołądkowo-jelitowe, w tym między innymi:

     1. Zespół złego wchłaniania
     2. Duża resekcja żołądka lub jelita cienkiego, która może wpływać na wchłanianie badanego leku
     3. Aktywna choroba wrzodowa
     4. Zapalna choroba jelit
     5. Wrzodziejące zapalenie jelita grubego lub inne stany żołądkowo-jelitowe ze zwiększonym ryzykiem perforacji
     6. Historia przetoki brzusznej, perforacji przewodu pokarmowego lub ropnia w jamie brzusznej w ciągu 28 dni przed rozpoczęciem leczenia w ramach badania.
  10. Obecność niekontrolowanej infekcji.
  11. Wydłużenie skorygowanego odstępu QT (QTc) >480 milisekund (ms).

  12. Historia jednego lub więcej z następujących stanów sercowo-naczyniowych w ciągu ostatnich 6 miesięcy:

      1. Angioplastyka serca lub stentowanie
      2. Zawał mięśnia sercowego
      3. Niestabilna dławica piersiowa
      4. Objawowa choroba naczyń obwodowych
      5. Zastoinowa niewydolność serca klasy III lub IV, zgodnie z definicją New York Heart Association (NYHA)
  13. Historia incydentu naczyniowo-mózgowego, zatorowości płucnej lub nieleczonej zakrzepicy żył głębokich (DVT) w ciągu ostatnich 6 miesięcy. Kwalifikują się pacjenci ze świeżą DVT, którzy byli leczeni terapeutycznymi lekami przeciwzakrzepowymi przez co najmniej 6 tygodni.

  14. Źle kontrolowane nadciśnienie [zdefiniowane jako skurczowe ciśnienie krwi (SBP) ≥150 milimetrów słupa rtęci (mmHg) lub rozkurczowe ciśnienie krwi (DBP) ≥90 mmHg].

      Uwaga: Rozpoczęcie lub dostosowanie leków przeciwnadciśnieniowych jest dozwolone przed włączeniem do badania. Ciśnienie krwi należy mierzyć ponownie dwukrotnie, w odstępie co najmniej 24 godzin. Średnie wartości SBP/DBP z każdej oceny ciśnienia krwi muszą być mniejsze lub równe 150 skurczowego i 90 rozkurczowego mmHg, aby pacjent kwalifikował się do badania.

  15. Przebyta poważna operacja lub uraz w ciągu 14 dni od podania pierwszej dawki badanego leku i/lub obecność niegojącej się rany, złamania lub owrzodzenia.
  16. Dowody aktywnego krwawienia lub skazy krwotocznej
  17. Krwioplucie w ciągu 6 tygodni od podania pierwszej dawki badanego leku.
  18. Wszelkie poważne i/lub niestabilne istniejące wcześniej schorzenia medyczne, psychiatryczne lub inne, które mogłyby wpływać na bezpieczeństwo uczestnika, uzyskanie świadomej zgody lub poddanie się badaniu.
  19. Stosowanie jakichkolwiek zabronionych leków w ciągu 14 dni od pierwszej dawki badanego leku.
  20. Radioterapia w ciągu 28 dni od podania pierwszej dawki badanego leku.
  21. Jakakolwiek trwająca toksyczność wynikająca z wcześniejszej terapii przeciwnowotworowej, która jest > stopnia 1 i/lub nasila się.
  22. Znana natychmiastowa lub opóźniona reakcja nadwrażliwości lub idiosynkrazja na leki chemicznie podobne do pazopanibu.