Pazopanib y paclitaxel como tratamiento de primera línea para sujetos con melanoma irresecable en estadio III y estadio IV

Criterios de inclusión:

1. Los sujetos deben dar su consentimiento informado por escrito antes de la realización de procedimientos o evaluaciones específicos del estudio y deben estar dispuestos a cumplir con el tratamiento y el seguimiento. Los procedimientos realizados como parte del manejo clínico de rutina del sujeto (p. ej., hemograma, estudio de imágenes) y obtenidos antes de la firma del consentimiento informado pueden utilizarse con fines de detección o línea de base, siempre que estos procedimientos se realicen como se especifica en el protocolo. Nota: No es necesario que se obtenga el consentimiento informado dentro de la ventana de detección especificada por el protocolo.
2. Melanoma cutáneo confirmado histológicamente con 1) enfermedad en estadio III irresecable, o 2) enfermedad en estadio IV según los criterios del American Joint Committee on Cancer (AJCC).

3. Debe tener una enfermedad medible [es decir, con al menos una lesión medible, según RECIST]. Una lesión medible se define como una lesión que se puede medir con precisión en al menos una dimensión con el diámetro más largo ≥20 mm usando técnicas convencionales o ≥10 mm con tomografía computarizada en espiral.

   Nota: Los sujetos deben excluirse si todas las lesiones medibles de referencia se encuentran dentro de áreas previamente irradiadas. Los sujetos que participen en el análisis exploratorio no tendrán la(s) lesión(es) de la biopsia como los únicos sitios de enfermedad medible.

4. Estado funcional del Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 o 1
5. 18 años de edad o más

6. Una mujer es elegible para ingresar y participar en este estudio si es de:

   Potencial no fértil (es decir, fisiológicamente incapaz de quedar embarazada), incluida cualquier mujer que haya tenido:

   • una histerectomia
   • Una ooforectomía bilateral (ovariectomía)
   • Una ligadura de trompas bilateral
   • es posmenopáusica

   Los sujetos que no usan terapia de reemplazo hormonal (TRH) deben haber experimentado un cese total de la menstruación durante ≥1 año y tener más de 45 años de edad O, en casos cuestionables, tener un valor de hormona estimulante del folículo (FSH) >40 miliunidades internacionales (mUI )/mL y un valor de estradiol <40pg/mL (<140 pmol/L).

   Los sujetos deben interrumpir la TRH antes de la inscripción en el estudio debido al potencial de inhibición de las enzimas del citocromo P450 (CYP) que metabolizan los estrógenos y las progestinas. Para la mayoría de las formas de TRH, deben transcurrir al menos 2 a 4 semanas entre el cese de la TRH y la determinación del estado menopáusico; la duración de este intervalo depende del tipo y la dosis de TRH. Si se determina que una mujer no es posmenopáusica, debe usar un método anticonceptivo adecuado, como se define a continuación.

   Capacidad fértil, incluida cualquier mujer que haya tenido una prueba de embarazo en suero negativa dentro de las 2 semanas anteriores a la primera dosis del tratamiento del estudio, preferiblemente lo más cerca posible de la primera dosis, y acepte usar un método anticonceptivo adecuado. Los métodos anticonceptivos aceptables, cuando se usan consistentemente y de acuerdo con la etiqueta del producto y las instrucciones del médico, son los siguientes:

   • Un dispositivo intrauterino con una tasa de falla documentada de menos del 1% por año.
   • Pareja vasectomizada que es estéril antes de la entrada del sujeto femenino y es la única pareja sexual de esa mujer.
   • Abstinencia total de las relaciones sexuales durante 14 días antes de la exposición al producto en investigación, durante el período de dosificación y durante al menos 21 días después de la última dosis del producto en investigación.
   • Anticoncepción de doble barrera (condón con jalea espermicida, supositorio de espuma o película; diafragma con espermicida; o condón masculino y diafragma con espermicida).

   Nota: Los anticonceptivos orales no son confiables debido a las posibles interacciones entre medicamentos.

   Las mujeres que están amamantando deben interrumpir la lactancia antes de la primera dosis del fármaco del estudio y deben abstenerse de amamantar durante todo el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.

   Un hombre con una pareja femenina en edad fértil es elegible para ingresar y participar en el estudio si usa un método anticonceptivo de barrera o abstinencia durante el estudio.

7. Funciones adecuadas del sistema de órganos como se define a continuación:

   Sistema:Valores de laboratorio

   hematológico

   • Recuento absoluto de neutrófilos (RAN) >= 0,5 X 10^9/L
   • Hemoglobina >= 9 g/dL
   • Relación internacional normalizada (INR) <= 1,2 X límite superior de lo normal (LSN)
   • Tiempo de tromboplastina parcial (PTT) <= 1,2 X LSN

   Hepático

   • Bilirrubina total <= 1,5 X LSN
   • Aspartato aminotransferasa (AST) y alanina aminotransferasa (ALT) <=2,5 x LSN

   Renal

   • Aclaramiento de creatinina calculado >= 30 ml/min Nota: Es posible que los sujetos no hayan recibido una transfusión dentro de los 7 días posteriores a la evaluación de detección.
   • Plaquetas >= 100 X 10^9/L
   • Proporción de proteína en orina a creatinina (UPC) < 1 Nota: si la UPC es mayor que 1, entonces se debe evaluar la proteína en orina de 24 horas. Los sujetos deben tener un valor de proteína en orina de 24 horas <1 g para ser elegibles.
8. Concentración corregida de calcio sérico dentro del rango normal según el estándar de laboratorio clínico local.
9. Fracción de eyección del ventrículo izquierdo (FEVI) mayor o igual al límite inferior normal (LLN) según lo evaluado por ecocardiografía o exploración de adquisición multigated (MUGA).

Criterio de exclusión:

• Los sujetos que cumplan cualquiera de los siguientes criterios no deben inscribirse en el estudio:

  1. Tratamiento previo con terapia anticancerígena citotóxica. (Se permiten citoquinas o inmunoterapia en investigación previas, pero deben completarse 28 días antes de la primera dosis del medicamento del estudio).
  2. El uso previo de otros inhibidores de la tirosina quinasa (TKI) en investigación o autorizados, o agentes que se dirigen al factor de crecimiento endotelial vascular (VEGF) o a los receptores de VEGF (es decir, bevacizumab, VEGF-Trap).
  3. Antecedentes conocidos de reacciones de hipersensibilidad limitantes de la dosis a paclitaxel/Cremophor EL.
  4. Hembra gestante o lactante. Las mujeres que están amamantando son elegibles si dejan de amamantar antes de la primera dosis del fármaco del estudio y se abstienen de amamantar durante el período de tratamiento y durante los 14 días posteriores a la última dosis del fármaco del estudio.
  5. Melanoma de origen ocular.
  6. Antecedentes de otra malignidad. Nota: Los sujetos que han tenido otra neoplasia maligna y han estado libres de enfermedad durante 3 años, o sujetos con antecedentes de carcinoma de piel no melanomatoso resecado completamente o carcinoma in situ tratado con éxito son elegibles.
  7. Esperanza de vida inferior a 3 meses.

  8. Antecedentes o evidencia clínica de metástasis en el sistema nervioso central (SNC) o carcinomatosis leptomeníngea, excepto en sujetos que hayan recibido metástasis en el SNC previamente tratadas (cirugía con o sin radioterapia, radiocirugía o bisturí de rayos gamma) y cumplan los 3 criterios siguientes:

     1. son asintomáticos
     2. No haber tenido evidencia de metástasis activas del SNC durante más o igual 6 meses antes de la inscripción
     3. No tiene necesidad de esteroides o anticonvulsivos inductores de enzimas (EIAC)

  9. Anormalidades gastrointestinales clínicamente significativas que incluyen, pero no se limitan a:

     1. Síndrome de malabsorción
     2. Resección mayor del estómago o del intestino delgado que podría afectar la absorción del fármaco del estudio
     3. Enfermedad de úlcera péptica activa
     4. Enfermedad inflamatoria intestinal
     5. Colitis ulcerosa u otras afecciones gastrointestinales con mayor riesgo de perforación
     6. Antecedentes de fístula abdominal, perforación gastrointestinal o absceso intraabdominal en los 28 días anteriores al inicio del tratamiento del estudio.
  10. Presencia de infección no controlada.
  11. Prolongación del intervalo QT corregido (QTc) >480 milisegundos (ms).

  12. Antecedentes de una o más de las siguientes afecciones cardiovasculares en los últimos 6 meses:

      1. Angioplastia cardíaca o colocación de stent
      2. Infarto de miocardio
      3. angina inestable
      4. Enfermedad vascular periférica sintomática
      5. Insuficiencia cardíaca congestiva de clase III o IV, según la definición de la New York Heart Association (NYHA)
  13. Antecedentes de accidente cerebrovascular, embolia pulmonar o trombosis venosa profunda (TVP) no tratada en los últimos 6 meses. Son elegibles los sujetos con TVP reciente que hayan sido tratados con agentes anticoagulantes terapéuticos durante al menos 6 semanas.

  14. Hipertensión mal controlada [definida como presión arterial sistólica (PAS) de ≥150 milímetros de mercurio (mmHg) o presión arterial diastólica (PAD) de ≥ 90 mmHg].

      Nota: Se permite el inicio o el ajuste de los medicamentos antihipertensivos antes del ingreso al estudio. La presión arterial debe ser reevaluada en dos ocasiones separadas por un mínimo de 24 horas. Los valores medios de SBP/DBP de cada evaluación de la presión arterial deben ser menores o iguales a 150 sistólica y 90 diastólica mmHg para que un sujeto sea elegible para el estudio.

  15. Cirugía mayor previa o trauma dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio y/o presencia de cualquier herida, fractura o úlcera que no cicatriza.
  16. Evidencia de sangrado activo o diátesis hemorrágica
  17. Hemoptisis dentro de las 6 semanas posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  18. Cualquier condición médica, psiquiátrica o de otro tipo preexistente grave y/o inestable que pueda interferir con la seguridad del sujeto, la obtención del consentimiento informado o el cumplimiento del estudio.
  19. Uso de cualquier medicamento prohibido dentro de los 14 días posteriores a la primera dosis del medicamento del estudio.
  20. Radioterapia dentro de los 28 días posteriores a la primera dosis del fármaco del estudio.
  21. Cualquier toxicidad en curso de una terapia anticancerígena previa que sea > Grado 1 y/o que esté progresando en severidad.
  22. Reacción conocida de hipersensibilidad inmediata o retardada o idiosincrasia a fármacos químicamente relacionados con pazopanib.