Le pazopanib et le paclitaxel comme traitement de première ligne pour les sujets atteints d'un mélanome de stade III et de stade IV non résécable

Critère d'intégration:

1. Les sujets doivent fournir un consentement éclairé écrit avant l'exécution de procédures ou d'évaluations spécifiques à l'étude, et doivent être disposés à se conformer au traitement et au suivi. Les procédures effectuées dans le cadre de la prise en charge clinique de routine du sujet (par exemple, numération globulaire, étude d'imagerie) et obtenues avant la signature du consentement éclairé peuvent être utilisées à des fins de dépistage ou de référence, à condition que ces procédures soient menées comme spécifié dans le protocole. Remarque : Il n'est pas nécessaire d'obtenir un consentement éclairé dans la fenêtre de dépistage spécifiée par le protocole.
2. Mélanome cutané histologiquement confirmé avec 1) maladie de stade III non résécable, ou 2) maladie de stade IV selon les critères de l'American Joint Committee on Cancer (AJCC).

3. Doit avoir une maladie mesurable [c.-à-d. avec au moins une lésion mesurable, selon RECIST]. Une lésion mesurable est définie comme une lésion qui peut être mesurée avec précision dans au moins une dimension avec le diamètre le plus long ≥ 20 mm en utilisant des techniques conventionnelles ou ≥ 10 mm avec un scanner spiralé.

   Remarque : Les sujets doivent être exclus si toutes les lésions mesurables de base se trouvent dans des zones précédemment irradiées. Les sujets participant à l'analyse exploratoire ne doivent pas avoir la ou les lésions biopsiées comme seuls sites de maladie mesurable.

4. Statut de performance de l'Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
5. Âge 18 ans ou plus

6. Une femme est éligible pour entrer et participer à cette étude si elle est de :

   Potentiel de non-procréation (c'est-à-dire physiologiquement incapable de devenir enceinte), y compris toute femme qui a eu :

   • Une hystérectomie
   • Une ovariectomie bilatérale (ovariectomie)
   • Une ligature bilatérale des trompes
   • est post-ménopausique

   Les sujets n'utilisant pas de traitement hormonal substitutif (THS) doivent avoir connu un arrêt total des menstruations pendant ≥ 1 an et être âgés de plus de 45 ans, OU, dans les cas douteux, avoir une valeur d'hormone folliculo-stimulante (FSH)> 40 milliunité internationale (mUI )/mL et une valeur d'estradiol <40pg/mL (<140 pmol/L).

   Les sujets doivent interrompre le THS avant l'inscription à l'étude en raison du potentiel d'inhibition des enzymes du cytochrome P450 (CYP) qui métabolisent les œstrogènes et les progestatifs. Pour la plupart des formes de THS, au moins 2 à 4 semaines doivent s'écouler entre l'arrêt du THS et la détermination du statut ménopausique ; la durée de cet intervalle dépend du type et de la posologie du THS. S'il est déterminé qu'un sujet féminin n'est pas post-ménopausique, il doit utiliser une contraception adéquate, telle que définie immédiatement ci-dessous.

   Potentiel de procréer, y compris toute femme qui a eu un test de grossesse sérique négatif dans les 2 semaines précédant la première dose du traitement à l'étude, de préférence aussi près que possible de la première dose, et accepte d'utiliser une contraception adéquate. Les méthodes contraceptives acceptables, lorsqu'elles sont utilisées de manière cohérente et conformément à la fois à l'étiquette du produit et aux instructions du médecin, sont les suivantes :

   • Un dispositif intra-utérin avec un taux d'échec documenté inférieur à 1 % par an.
   • Partenaire vasectomisé qui est stérile avant l'entrée du sujet féminin et qui est le seul partenaire sexuel de cette femme.
   • Abstinence complète de rapports sexuels pendant 14 jours avant l'exposition au produit expérimental, pendant toute la période de dosage et pendant au moins 21 jours après la dernière dose du produit expérimental.
   • Contraception à double barrière (préservatif avec gelée spermicide, suppositoire en mousse ou film ; diaphragme avec spermicide ; ou préservatif masculin et diaphragme avec spermicide).

   Remarque : Les contraceptifs oraux ne sont pas fiables en raison des interactions médicamenteuses potentielles.

   Les sujets féminins qui allaitent doivent cesser d'allaiter avant la première dose du médicament à l'étude et doivent s'abstenir d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.

   Un homme avec une partenaire féminine en âge de procréer est éligible pour entrer et participer à l'étude s'il utilise une méthode de contraception barrière ou l'abstinence pendant l'étude.

7. Fonctions adéquates du système organique telles que définies ci-dessous :

   Système : Valeurs de laboratoire

   Hématologique

   • Nombre absolu de neutrophiles (ANC) >= 0,5 X 10^9/L
   • Hémoglobine >= 9 g/dL
   • Rapport international normalisé (INR) <= 1,2 X limite supérieure de la normale (ULN)
   • Temps de thromboplastine partielle (PTT) <= 1,2 X LSN

   Hépatique

   • Bilirubine totale <= 1,5 X LSN
   • Aspartate aminotransférase (AST) et Alanine aminotransférase (ALT) <= 2,5 x LSN

   Rénal

   • Clairance de la créatinine calculée >= 30 mL/min Remarque : Les sujets peuvent ne pas avoir reçu de transfusion dans les 7 jours suivant l'évaluation de dépistage.
   • Plaquettes >= 100 X 10^9/L
   • Rapport protéines urinaires/créatinine (UPC) < 1 Remarque : si l'UPC est supérieur à 1, une protéine urinaire sur 24 heures doit être évaluée. Les sujets doivent avoir une valeur de protéines urinaires sur 24 heures <1 g pour être éligibles.
8. Concentration de calcium sérique corrigée dans la plage normale selon la norme de laboratoire clinique locale.
9. Fraction d'éjection ventriculaire gauche (FEVG) supérieure ou égale à la limite inférieure de la normale (LLN) telle qu'évaluée par échocardiographie ou acquisition multigate (MUGA).

Critère d'exclusion:

• Les sujets répondant à l'un des critères suivants ne doivent pas être inscrits à l'étude :

  1. Traitement antérieur par thérapie anticancéreuse cytotoxique. (Les cytokines antérieures ou l'immunothérapie expérimentale sont autorisées, mais doivent être terminées 28 jours avant la première dose du médicament à l'étude).
  2. Utilisation antérieure d'autres inhibiteurs de la tyrosine kinase (TKI) expérimentaux ou homologués, ou d'agents qui ciblent le facteur de croissance endothélial vasculaire (VEGF) ou les récepteurs du VEGF (c. bévacizumab, VEGF-Trap).
  3. Antécédents connus de réactions d'hypersensibilité dose-limitante au paclitaxel/Cremophor EL.
  4. Femelle gestante ou allaitante. Les sujets féminins qui allaitent sont éligibles s'ils arrêtent d'allaiter avant la première dose du médicament à l'étude et s'abstiennent d'allaiter pendant toute la période de traitement et pendant 14 jours après la dernière dose du médicament à l'étude.
  5. Mélanome d'origine oculaire.
  6. Antécédents d'une autre tumeur maligne. Remarque : Les sujets qui ont eu une autre tumeur maligne et qui n'ont pas eu de maladie pendant 3 ans, ou les sujets ayant des antécédents de carcinome cutané non mélanomateux complètement réséqué ou de carcinome in situ traité avec succès sont éligibles.
  7. Espérance de vie inférieure à 3 mois.

  8. Antécédents ou preuves cliniques de métastases du système nerveux central (SNC) ou de carcinomatose leptoméningée, sauf pour les sujets qui ont déjà traité des métastases du SNC (chirurgie avec ou sans radiothérapie, radiochirurgie ou couteau gamma) et qui répondent aux 3 critères suivants :

     1. Sont asymptomatiques
     2. N'ont eu aucune preuve de métastases actives du SNC pendant plus ou moins de 6 mois avant l'inscription
     3. N'ont pas besoin de stéroïdes ou d'anticonvulsivants inducteurs d'enzymes (EIAC)

  9. Anomalies gastro-intestinales cliniquement significatives, y compris, mais sans s'y limiter :

     1. Syndrome de malabsorption
     2. Résection majeure de l'estomac ou de l'intestin grêle pouvant affecter l'absorption du médicament à l'étude
     3. Ulcère peptique actif
     4. Maladie inflammatoire de l'intestin
     5. Colite ulcéreuse ou autres affections gastro-intestinales avec risque accru de perforation
     6. Antécédents de fistule abdominale, de perforation gastro-intestinale ou d'abcès intra-abdominal dans les 28 jours précédant le début du traitement de l'étude.
  10. Présence d'une infection non maîtrisée.
  11. Allongement de l'intervalle QT corrigé (QTc) > 480 millisecondes (ms).

  12. Antécédents d'une ou plusieurs des affections cardiovasculaires suivantes au cours des 6 derniers mois :

      1. Angioplastie cardiaque ou stenting
      2. Infarctus du myocarde
      3. Une angine instable
      4. Maladie vasculaire périphérique symptomatique
      5. Insuffisance cardiaque congestive de classe III ou IV, telle que définie par la New York Heart Association (NYHA)
  13. Antécédents d'accident vasculaire cérébral, d'embolie pulmonaire ou de thrombose veineuse profonde (TVP) non traitée au cours des 6 derniers mois. Les sujets atteints de TVP récente qui ont été traités avec des agents anticoagulants thérapeutiques pendant au moins 6 semaines sont éligibles.

  14. Hypertension mal contrôlée [définie comme une pression artérielle systolique (PAS) ≥ 150 millimètres de mercure (mmHg) ou une pression artérielle diastolique (PAD) ≥ 90 mmHg].

      Remarque : L'initiation ou l'ajustement des médicaments antihypertenseurs est autorisé avant l'entrée à l'étude. La tension artérielle doit être réévaluée à deux reprises espacées d'au moins 24 heures. Les valeurs moyennes de SBP/DBP de chaque évaluation de la pression artérielle doivent être inférieures ou égales à 150 mmHg systolique et 90 mmHg diastolique pour qu'un sujet soit éligible à l'étude.

  15. Chirurgie majeure ou traumatisme antérieur dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude et/ou présence d'une plaie, d'une fracture ou d'un ulcère qui ne cicatrise pas.
  16. Preuve de saignement actif ou de diathèse hémorragique
  17. Hémoptysie dans les 6 semaines suivant la première dose du médicament à l'étude.
  18. Toute condition médicale, psychiatrique ou autre préexistante grave et/ou instable qui pourrait interférer avec la sécurité du sujet, l'obtention d'un consentement éclairé ou la conformité à l'étude.
  19. Utilisation de tout médicament interdit dans les 14 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
  20. Radiothérapie dans les 28 jours suivant la première dose du médicament à l'étude.
  21. Toute toxicité continue d'un traitement anticancéreux antérieur qui est> Grade 1 et / ou dont la gravité progresse.
  22. Réaction connue d'hypersensibilité immédiate ou retardée ou idiosyncrasie à des médicaments chimiquement apparentés au pazopanib.