Pazopanibe e Paclitaxel como tratamento de primeira linha para indivíduos com melanoma irressecável em estágio III e estágio IV

Critério de inclusão:

1. Os indivíduos devem fornecer consentimento informado por escrito antes da realização de procedimentos ou avaliações específicas do estudo e devem estar dispostos a cumprir o tratamento e acompanhamento. Os procedimentos realizados como parte do manejo clínico de rotina do sujeito (por exemplo, hemograma, estudo de imagem) e obtidos antes da assinatura do consentimento informado podem ser utilizados para fins de triagem ou linha de base, desde que esses procedimentos sejam conduzidos conforme especificado no protocolo. Observação: não é necessário que o consentimento informado seja obtido dentro da janela de triagem especificada pelo protocolo.
2. Melanoma cutâneo confirmado histologicamente com 1) doença de estágio III irressecável ou 2) doença de estágio IV pelos critérios do American Joint Committee on Cancer (AJCC).

3. Deve ter doença mensurável [ou seja, com pelo menos uma lesão mensurável, por RECIST]. Uma lesão mensurável é definida como uma lesão que pode ser medida com precisão em pelo menos uma dimensão com o maior diâmetro ≥20mm usando técnicas convencionais ou ≥10mm com tomografia computadorizada espiral.

   Nota: Os indivíduos devem ser excluídos se todas as lesões mensuráveis ​​da linha de base estiverem dentro de áreas previamente irradiadas. Os participantes da análise exploratória não devem ter a(s) lesão(ões) biopsiada(s) como os únicos locais de doença mensurável.

4. Status de desempenho do Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) de 0 ou 1
5. Idade 18 anos ou mais

6. Uma mulher é elegível para entrar e participar neste estudo se ela for:

   Potencial não fértil (isto é, fisiologicamente incapaz de engravidar), incluindo qualquer mulher que tenha tido:

   • Uma histerectomia
   • Uma ooforectomia bilateral (ovariectomia)
   • Uma ligadura tubária bilateral
   • Está na pós-menopausa

   Indivíduos que não usam terapia de reposição hormonal (TRH) devem ter cessado totalmente a menstruação por ≥1 ano e ter mais de 45 anos de idade OU, em casos questionáveis, ter um valor de hormônio folículo estimulante (FSH) > 40 miliunidade internacional (mIU )/mL e um valor de estradiol <40pg/mL (<140 pmol/L).

   As participantes devem descontinuar a TRH antes da inclusão no estudo devido ao potencial de inibição das enzimas do citocromo P450 (CYP) que metabolizam estrogênios e progestágenos. Para a maioria das formas de TRH, pelo menos 2-4 semanas devem decorrer entre a cessação da TRH e a determinação do estado de menopausa; a duração desse intervalo depende do tipo e da dosagem da TRH. Se for determinado que uma mulher não está na pós-menopausa, ela deve usar contracepção adequada, conforme definido imediatamente abaixo.

   Potencial para engravidar, incluindo qualquer mulher que tenha tido um teste de gravidez sérico negativo dentro de 2 semanas antes da primeira dose do tratamento do estudo, preferencialmente o mais próximo possível da primeira dose, e concorda em usar contracepção adequada. Os métodos anticoncepcionais aceitáveis, quando usados ​​consistentemente e de acordo com o rótulo do produto e as instruções do médico, são os seguintes:

   • Um dispositivo intrauterino com uma taxa de falha documentada de menos de 1% ao ano.
   • Parceiro vasectomizado que é estéril antes da entrada da mulher e é o único parceiro sexual dessa mulher.
   • Abstinência total de relações sexuais por 14 dias antes da exposição ao produto experimental, durante o período de dosagem e por pelo menos 21 dias após a última dose do produto experimental.
   • Contracepção de barreira dupla (preservativo com geléia espermicida, supositório de espuma ou filme; diafragma com espermicida; ou preservativo masculino e diafragma com espermicida).

   Nota: Os contraceptivos orais não são confiáveis ​​devido a possíveis interações medicamentosas.

   Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando devem interromper a amamentação antes da primeira dose do medicamento do estudo e devem abster-se de amamentar durante o período de tratamento e por 14 dias após a última dose do medicamento do estudo.

   Um homem com uma parceira em idade fértil é elegível para entrar e participar do estudo se usar um método contraceptivo de barreira ou abstinência durante o estudo.

7. Funções adequadas do sistema de órgãos, conforme definido abaixo:

   Sistema: Valores Laboratoriais

   Hematologico

   • Contagem absoluta de neutrófilos (ANC) >= 0,5 X 10^9/L
   • Hemoglobina >= 9 g/dL
   • Razão normalizada internacional (INR) <= 1,2 X limite superior do normal (LSN)
   • Tempo de tromboplastina parcial (PTT) <= 1,2 X LSN

   hepático

   • Bilirrubina total <= 1,5 X LSN
   • Aspartato aminotransferase (AST) e Alanina aminotransferase (ALT) <=2,5 x LSN

   Renal

   • Depuração de creatinina calculada >= 30 mL/min Nota: Os indivíduos podem não ter recebido uma transfusão dentro de 7 dias após a avaliação de triagem.
   • Plaquetas >= 100 X 10^9/L
   • Proteína da Urina para Proporção de Creatinina (UPC) < 1 Nota: Se a UPC for maior que 1, então uma proteína de urina de 24 horas deve ser avaliada. Os indivíduos devem ter um valor de proteína na urina de 24 horas <1g para serem elegíveis.
8. Concentração sérica de cálcio corrigida dentro da faixa normal de acordo com o padrão do laboratório clínico local.
9. Fração de ejeção do ventrículo esquerdo (LVEF) mais ou igual ao limite inferior do normal (LLN), conforme avaliado por ecocardiografia ou aquisição multigatada (MUGA).

Critério de exclusão:

• Os indivíduos que atendem a qualquer um dos seguintes critérios não devem ser incluídos no estudo:

  1. Tratamento prévio com terapia anticancerígena citotóxica. (Citocina anterior ou imunoterapia experimental são permitidas, mas devem ser concluídas 28 dias antes da primeira dose da medicação do estudo).
  2. Uso prévio de outros inibidores de tirosina quinase (TKIs) em investigação ou licenciados, ou agentes que visam o fator de crescimento endotelial vascular (VEGF) ou receptores de VEGF (ou seja, bevacizumabe, VEGF-Trap).
  3. História conhecida de reações de hipersensibilidade dose-limitantes ao paclitaxel/Cremophor EL.
  4. Fêmea grávida ou lactante. Indivíduos do sexo feminino que estão amamentando são elegíveis se interromperem a amamentação antes da primeira dose do medicamento do estudo e absterem-se de amamentar durante o período de tratamento e por 14 dias após a última dose do medicamento do estudo.
  5. Melanoma de origem ocular.
  6. História de outra malignidade. Nota: Indivíduos que tiveram outra malignidade e estão livres de doença por 3 anos, ou indivíduos com história de carcinoma cutâneo não melanoma completamente ressecado ou carcinoma in situ tratado com sucesso são elegíveis.
  7. Expectativa de vida inferior a 3 meses.

  8. História ou evidência clínica de metástases do sistema nervoso central (SNC) ou carcinomatose leptomeníngea, exceto para indivíduos que tenham metástases do SNC previamente tratadas (cirurgia com ou sem radioterapia, radiocirurgia ou faca gama) e preencham todos os 3 dos seguintes critérios:

     1. São assintomáticos
     2. Não tiveram evidência de metástases ativas no SNC por mais ou igual a 6 meses antes da inscrição
     3. Não há necessidade de esteróides ou anticonvulsivantes indutores de enzimas (EIAC)

  9. Anormalidades gastrointestinais clinicamente significativas, incluindo, entre outras:

     1. Síndrome de má absorção
     2. Grande ressecção do estômago ou intestino delgado que poderia afetar a absorção do medicamento do estudo
     3. Úlcera péptica ativa
     4. Doença inflamatória intestinal
     5. Colite ulcerosa ou outras condições gastrointestinais com risco aumentado de perfuração
     6. História de fístula abdominal, perfuração gastrointestinal ou abscesso intra-abdominal 28 dias antes do início do tratamento do estudo.
  10. Presença de infecção descontrolada.
  11. Prolongamento do intervalo QT corrigido (QTc) >480 milissegundos (ms).

  12. Histórico de qualquer uma ou mais das seguintes condições cardiovasculares nos últimos 6 meses:

      1. Angioplastia ou stent cardíaco
      2. Infarto do miocárdio
      3. angina instável
      4. Doença vascular periférica sintomática
      5. Insuficiência cardíaca congestiva classe III ou IV, conforme definido pela New York Heart Association (NYHA)
  13. História de acidente vascular cerebral, embolia pulmonar ou trombose venosa profunda (TVP) não tratada nos últimos 6 meses. Indivíduos com TVP recente que foram tratados com agentes terapêuticos anticoagulantes por pelo menos 6 semanas são elegíveis.

  14. Hipertensão mal controlada [definida como pressão arterial sistólica (PAS) ≥150 milímetros de mercúrio (mmHg) ou pressão arterial diastólica (PAD) ≥ 90 mmHg].

      Nota: O início ou ajuste do(s) medicamento(s) anti-hipertensivo(s) é permitido antes da entrada no estudo. A pressão arterial deve ser reavaliada em duas ocasiões com intervalo mínimo de 24 horas. Os valores médios de PAS/PAD de cada avaliação da pressão arterial devem ser menores ou iguais a 150 sistólica e 90 diastólica mmHg para que um sujeito seja elegível para o estudo.

  15. Grande cirurgia prévia ou trauma dentro de 14 dias após a primeira dose da droga do estudo e/ou presença de qualquer ferida que não cicatriza, fratura ou úlcera.
  16. Evidência de sangramento ativo ou diátese hemorrágica
  17. Hemoptise dentro de 6 semanas após a primeira dose do medicamento do estudo.
  18. Quaisquer condições médicas, psiquiátricas ou outras condições pré-existentes graves e/ou instáveis ​​que possam interferir na segurança do sujeito, na obtenção de consentimento informado ou na adesão ao estudo.
  19. Uso de qualquer medicamento proibido dentro de 14 dias da primeira dose do medicamento do estudo.
  20. Radioterapia dentro de 28 dias após a primeira dose do medicamento do estudo.
  21. Qualquer toxicidade contínua de terapia anticancerígena anterior que seja > Grau 1 e/ou que esteja progredindo em gravidade.
  22. Reação de hipersensibilidade imediata ou tardia conhecida ou idiossincrasia a medicamentos quimicamente relacionados ao pazopanibe.