Pazopanib og Paclitaxel som førstelinjebehandling for pasienter med uoperabelt stadium III og stadium IV melanom

Inklusjonskriterier:

1. Forsøkspersonene må gi skriftlig informert samtykke før gjennomføring av studiespesifikke prosedyrer eller vurderinger, og må være villige til å etterkomme behandling og oppfølging. Prosedyrer utført som en del av forsøkspersonens rutinemessige kliniske behandling (f.eks. blodtelling, bildediagnostikk) og oppnådd før signering av informert samtykke kan brukes til screening eller grunnlinjeformål forutsatt at disse prosedyrene utføres som spesifisert i protokollen. Merk: Det er ikke nødvendig at informert samtykke innhentes innenfor det protokollspesifiserte screeningvinduet.
2. Histologisk bekreftet kutant melanom med 1) ikke-opererbar Stage III sykdom, eller 2) Stage IV sykdom etter American Joint Committee on Cancer (AJCC) kriterier.

3. Må ha målbar sykdom [dvs. med minst én målbar lesjon, per RECIST]. En målbar lesjon er definert som en lesjon som kan måles nøyaktig i minst én dimensjon med den lengste diameteren ≥20 mm ved bruk av konvensjonelle teknikker eller ≥10 mm med spiral-CT-skanning.

   Merk: Forsøkspersoner bør ekskluderes hvis alle målbare lesjoner ved baseline er innenfor tidligere bestrålte områder. Forsøkspersoner som deltar i den eksplorative analysen skal ikke ha den/de biopsierte lesjonen(e) som eneste sted for målbar sykdom.

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) ytelsesstatus på 0 eller 1
5. Alder 18 år eller eldre

6. En kvinne er kvalifisert til å delta og delta i denne studien hvis hun er av:

   Ikke-fertil potensial (dvs. fysiologisk ute av stand til å bli gravid), inkludert enhver kvinne som har hatt:

   • En hysterektomi
   • En bilateral ooforektomi (ovariektomi)
   • En bilateral tubal ligering
   • Er postmenopausal

   Personer som ikke bruker hormonbehandling (HRT) må ha opplevd totalt opphør av menstruasjonen i ≥1 år og være eldre enn 45 år, ELLER, i tvilsomme tilfeller, ha en follikkelstimulerende hormon (FSH) verdi >40 millinasjonal enhet (mIU) )/ml og en østradiolverdi <40pg/ml (<140 pmol/L).

   Pasienter må seponere HRT før studieregistrering på grunn av potensialet for hemming av cytokrom P450 (CYP)-enzymer som metaboliserer østrogener og progestiner. For de fleste former for HRT må det gå minst 2-4 uker mellom seponering av HRT og fastsettelse av menopausal status; lengden på dette intervallet avhenger av typen og doseringen av HRT. Hvis en kvinnelig forsøksperson er fast bestemt på ikke å være postmenopausal, må de bruke adekvat prevensjon, som definert umiddelbart nedenfor.

   Fertilitet, inkludert enhver kvinne som har hatt en negativ serumgraviditetstest innen 2 uker før den første dosen av studiebehandlingen, helst så nær den første dosen som mulig, og samtykker i å bruke adekvat prevensjon. Akseptable prevensjonsmetoder, når de brukes konsekvent og i samsvar med både produktetiketten og instruksjonene til legen, er som følger:

   • En intrauterin enhet med en dokumentert feilrate på mindre enn 1 % per år.
   • Vasektomisert partner som er steril før den kvinnelige personens inntreden og er den eneste seksuelle partneren for den kvinnen.
   • Fullstendig avholdenhet fra samleie i 14 dager før eksponering for forsøksprodukt, gjennom doseringsperioden, og i minst 21 dager etter siste dose av forsøksprodukt.
   • Dobbelbarriereprevensjon (kondom med sæddrepende gelé, skumstikkpille eller film; membran med spermicid; eller mannlig kondom og membran med spermicid).

   Merk: Orale prevensjonsmidler er ikke pålitelige på grunn av potensielle legemiddelinteraksjoner.

   Kvinnelige forsøkspersoner som ammer bør avbryte ammingen før den første dosen av studiemedikamentet og bør avstå fra amming gjennom hele behandlingsperioden og i 14 dager etter siste dose av studiemedikamentet.

   En mann med en kvinnelig partner i fertil alder er kvalifisert til å delta og delta i studien hvis han bruker en barrieremetode for prevensjon eller avholdenhet under studien.

7. Tilstrekkelige organsystemfunksjoner som definert nedenfor:

   System: Laboratorieverdier

   Hematologisk

   • Absolutt nøytrofiltall (ANC) >= ,5 X 10^9/L
   • Hemoglobin >= 9 g/dL
   • Internasjonalt normalisert forhold (INR) <= 1,2 X øvre normalgrense (ULN)
   • Partiell tromboplastintid (PTT) <= 1,2 X ULN

   Hepatisk

   • Totalt bilirubin <= 1,5 X ULN
   • Aspartataminotransferase (AST) og alaninaminotransferase (ALT) <=2,5 x ULN

   Nyre

   • Beregnet kreatininclearance >= 30 ml/min. Merk: Forsøkspersonene kan ikke ha hatt transfusjon innen 7 dager etter screeningvurdering.
   • Blodplater >= 100 X 10^9/L
   • Urinprotein til kreatininforhold (UPC) < 1 Merk: Hvis UPC er mer enn 1, må et 24-timers urinprotein vurderes. Forsøkspersoner må ha en 24-timers urinproteinverdi <1g for å være kvalifisert.
8. Korrigert serumkalsiumkonsentrasjon innenfor normalområdet i henhold til lokal klinisk laboratoriestandard.
9. Venstre ventrikkel ejeksjonsfraksjon (LVEF) mer eller lik nedre normalgrense (LLN) som vurdert ved ekkokardiografi eller multigated acquisition (MUGA) skanning.

Ekskluderingskriterier:

• Emner som oppfyller noen av følgende kriterier må ikke registreres i studien:

  1. Tidligere behandling med cellegiftbehandling mot kreft. (Tidligere cytokin- eller undersøkelsesimmunterapi er tillatt, men må fullføres 28 dager før første dose med studiemedisin).
  2. Tidligere bruk av andre undersøkelsesmessige eller lisensierte tyrosinkinasehemmere (TKI), eller midler som retter seg mot vaskulær endotelial vekstfaktor (VEGF) eller VEGF-reseptorer (dvs. bevacizumab, VEGF-Trap).
  3. Kjent historie med dosebegrensende overfølsomhetsreaksjoner overfor paklitaksel/Cremophor EL.
  4. Gravid eller ammende kvinne. Kvinnelige forsøkspersoner som ammer er kvalifisert hvis de avbryter ammingen før den første dosen av studiemedikamentet og avstår fra amming gjennom hele behandlingsperioden og i 14 dager etter siste dose av studiemedikamentet.
  5. Melanom av okulær opprinnelse.
  6. Historie om en annen malignitet. Merk: Personer som har hatt en annen malignitet og har vært sykdomsfri i 3 år, eller personer med en historie med fullstendig resekert ikke-melanomatøst hudkarsinom eller vellykket behandlet in situ karsinom er kvalifisert.
  7. Forventet levealder mindre enn 3 måneder.

  8. Anamnese eller kliniske bevis på metastaser i sentralnervesystemet (CNS) eller leptomeningeal karsinomatose unntatt for personer som tidligere har behandlet CNS-metastaser (kirurgi med eller uten strålebehandling, strålekirurgi eller gammakniv) og oppfyller alle tre av følgende kriterier:

     1. Er asymptomatiske
     2. Har ikke hatt noen tegn på aktive CNS-metastaser i mer eller lik 6 måneder før innmelding
     3. Har ikke behov for steroider eller enzyminduserende antikonvulsiva (EIAC)

  9. Klinisk signifikante gastrointestinale abnormiteter inkludert, men ikke begrenset til:

     1. Malabsorpsjonssyndrom
     2. Stor reseksjon av magen eller tynntarmen som kan påvirke absorpsjonen av studiemedikamentet
     3. Aktiv magesårsykdom
     4. Inflammatorisk tarmsykdom
     5. Ulcerøs kolitt, eller andre gastrointestinale tilstander med økt risiko for perforering
     6. Anamnese med abdominal fistel, gastrointestinal perforasjon eller intraabdominal abscess innen 28 dager før start av studiebehandling.
  10. Tilstedeværelse av ukontrollert infeksjon.
  11. Forlengelse av korrigert QT-intervall (QTc) >480 millisekunder (ms).

  12. Anamnese med én eller flere av følgende kardiovaskulære tilstander i løpet av de siste 6 månedene:

      1. Kardial angioplastikk eller stenting
      2. Hjerteinfarkt
      3. Ustabil angina
      4. Symptomatisk perifer vaskulær sykdom
      5. Klasse III eller IV kongestiv hjertesvikt, som definert av New York Heart Association (NYHA)
  13. Anamnese med cerebrovaskulær ulykke, lungeemboli eller ubehandlet dyp venetrombose (DVT) i løpet av de siste 6 månedene. Personer med nylig DVT som har blitt behandlet med terapeutiske antikoagulasjonsmidler i minst 6 uker er kvalifisert.

  14. Dårlig kontrollert hypertensjon [definert som systolisk blodtrykk (SBP) på ≥150 millimeter kvikksølv (mmHg) eller diastolisk blodtrykk (DBP) på ≥ 90 mmHg].

      Merk: Oppstart eller justering av antihypertensiv(e) medisin(er) er tillatt før studiestart. Blodtrykket må vurderes på nytt ved to anledninger som er adskilt med minimum 24 timer. Gjennomsnittlige SBP/DBP-verdier fra hver blodtrykksvurdering må være mindre eller lik 150 systolisk og 90 diastolisk mmHg for at en forsøksperson skal være kvalifisert for studien.

  15. Tidligere større operasjoner eller traumer innen 14 dager etter den første dosen av studiemedikamentet og/eller tilstedeværelse av ikke-helende sår, brudd eller sår.
  16. Bevis på aktiv blødning eller blødende diatese
  17. Hemoptyse innen 6 uker etter første dose studiemedisin.
  18. Alle alvorlige og/eller ustabile eksisterende medisinske, psykiatriske eller andre tilstander som kan forstyrre forsøkspersonens sikkerhet, innhenting av informert samtykke eller etterlevelse av studien.
  19. Bruk av forbudte medisiner innen 14 dager etter den første dosen av studiemedisinen.
  20. Strålebehandling innen 28 dager etter den første dosen av studiemedikamentet.
  21. Enhver pågående toksisitet fra tidligere anti-kreftbehandling som er >grad 1 og/eller som utvikler seg i alvorlighetsgrad.
  22. Kjent umiddelbar eller forsinket overfølsomhetsreaksjon eller idiosynkrasi til legemidler som er kjemisk relatert til pazopanib.