Pazopanib en Paclitaxel als eerstelijnsbehandeling voor proefpersonen met inoperabel stadium III en stadium IV melanoom

Inclusiecriteria:

1. Proefpersonen moeten schriftelijke geïnformeerde toestemming geven voorafgaand aan de uitvoering van studiespecifieke procedures of beoordelingen, en moeten bereid zijn om de behandeling en follow-up na te leven. Procedures die worden uitgevoerd als onderdeel van de routinematige klinische behandeling van de proefpersoon (bijv. bloedtelling, beeldvormingsonderzoek) en die zijn verkregen voordat de geïnformeerde toestemming is ondertekend, kunnen worden gebruikt voor screening of baseline-doeleinden, op voorwaarde dat deze procedures worden uitgevoerd zoals gespecificeerd in het protocol. Opmerking: Het is niet nodig dat geïnformeerde toestemming wordt verkregen binnen het door het protocol gespecificeerde screeningvenster.
2. Histologisch bevestigd huidmelanoom met 1) inoperabele ziekte van stadium III, of 2) ziekte van stadium IV volgens criteria van de American Joint Committee on Cancer (AJCC).

3. Moet een meetbare ziekte hebben [d.w.z. met ten minste één meetbare laesie, per RECIST]. Een meetbare laesie wordt gedefinieerd als een laesie die nauwkeurig kan worden gemeten in ten minste één dimensie met de langste diameter ≥ 20 mm met behulp van conventionele technieken of ≥ 10 mm met spiraal CT-scan.

   Opmerking: Proefpersonen moeten worden uitgesloten als alle meetbare laesies bij aanvang zich binnen eerder bestraalde gebieden bevinden. Proefpersonen die deelnemen aan de verkennende analyse mogen niet de biopsie-laesie(s) hebben als de enige plaatsen van meetbare ziekte.

4. Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) prestatiestatus van 0 of 1
5. Leeftijd 18 jaar of ouder

6. Een vrouw komt in aanmerking voor deelname aan en deelname aan deze studie als zij:

   Niet-vruchtbaar potentieel (d.w.z. fysiologisch niet in staat om zwanger te worden), inclusief elke vrouw die het volgende heeft gehad:

   • Een hysterectomie
   • Een bilaterale ovariëctomie (ovariëctomie)
   • Een bilaterale afbinding van de eileiders
   • Is postmenopauzaal

   Proefpersonen die geen hormoonvervangingstherapie (HST) gebruiken, moeten een totale stopzetting van de menstruatie hebben ervaren gedurende ≥1 jaar en ouder zijn dan 45 jaar OF, in twijfelachtige gevallen, een follikelstimulerend hormoon (FSH)-waarde hebben > 40 milliinternationale eenheid (mIU). )/ml en een oestradiolwaarde <40pg/ml (<140 pmol/L).

   Proefpersonen moeten stoppen met HST voorafgaand aan deelname aan het onderzoek vanwege de mogelijkheid van remming van Cytochroom P450 (CYP)-enzymen die oestrogenen en progestagenen metaboliseren. Voor de meeste vormen van HST moeten er ten minste 2-4 weken verstrijken tussen het stoppen met HST en het vaststellen van de menopauze; de lengte van dit interval hangt af van het type en de dosering van HST. Als wordt vastgesteld dat een vrouwelijke proefpersoon niet postmenopauzaal is, moeten ze geschikte anticonceptie gebruiken, zoals hieronder gedefinieerd.

   Vruchtbaar zijn, inclusief elke vrouw die een negatieve serumzwangerschapstest heeft gehad binnen 2 weken voorafgaand aan de eerste dosis van de onderzoeksbehandeling, bij voorkeur zo dicht mogelijk bij de eerste dosis, en ermee instemt om adequate anticonceptie te gebruiken. Aanvaardbare anticonceptiemethoden, mits consistent en in overeenstemming met zowel het productetiket als de instructies van de arts, zijn als volgt:

   • Een spiraaltje met een gedocumenteerd faalpercentage van minder dan 1% per jaar.
   • Gesteriliseerde partner die onvruchtbaar is voordat de vrouwelijke proefpersoon binnenkomt en de enige seksuele partner is voor die vrouw.
   • Volledige onthouding van geslachtsgemeenschap gedurende 14 dagen vóór blootstelling aan het onderzoeksproduct, tijdens de doseringsperiode en gedurende ten minste 21 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksproduct.
   • Anticonceptie met dubbele barrière (condoom met zaaddodende gelei, schuimzetpil of film; diafragma met zaaddodend middel; of mannencondoom en diafragma met zaaddodend middel).

   Opmerking: orale anticonceptiva zijn niet betrouwbaar vanwege mogelijke interacties tussen geneesmiddelen.

   Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, moeten stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en dienen af ​​te zien van borstvoeding gedurende de behandelingsperiode en gedurende 14 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.

   Een man met een vrouwelijke partner in de vruchtbare leeftijd komt in aanmerking voor deelname aan en deelname aan het onderzoek als hij tijdens het onderzoek een barrièremethode van anticonceptie of onthouding gebruikt.

7. Adequate orgaansysteemfuncties zoals hieronder gedefinieerd:

   Systeem: laboratoriumwaarden

   Hematologische

   • Absoluut aantal neutrofielen (ANC) >= 0,5 X 10^9/L
   • Hemoglobine >= 9 g/dL
   • Internationale genormaliseerde ratio (INR) <= 1,2 X bovengrens van normaal (ULN)
   • Partiële tromboplastinetijd (PTT) <= 1,2 X ULN

   lever

   • Totaal bilirubine <= 1,5 X ULN
   • Aspartaataminotransferase (AST) en alanineaminotransferase (ALT) <=2,5 x ULN

   Nier

   • Berekende creatinineklaring >= 30 ml/min Opmerking: Het is mogelijk dat proefpersonen binnen 7 dagen na screening geen transfusie hebben gehad.
   • Bloedplaatjes >= 100 X 10^9/L
   • Urine-eiwit-creatinineverhouding (UPC) < 1 Opmerking: als UPC groter is dan 1, moet een 24-uurs urine-eiwit worden beoordeeld. Proefpersonen moeten een 24-uurs urine-eiwitwaarde <1g hebben om in aanmerking te komen.
8. Gecorrigeerde serumcalciumconcentratie binnen normaal bereik volgens lokale klinische laboratoriumstandaard.
9. Linkerventrikel-ejectiefractie (LVEF) meer of gelijk aan de ondergrens van normaal (LLN) zoals beoordeeld door echocardiografie of multigated acquisitie (MUGA)-scan.

Uitsluitingscriteria:

• Proefpersonen die aan een van de volgende criteria voldoen, mogen niet voor het onderzoek worden ingeschreven:

  1. Voorafgaande behandeling met cytotoxische antikankertherapie. (Eerdere cytokine- of experimentele immunotherapie is toegestaan, maar moet 28 dagen voorafgaand aan de eerste dosis studiemedicatie zijn afgerond).
  2. Eerder gebruik van andere experimentele of goedgekeurde tyrosinekinaseremmers (TKI's), of middelen die zich richten op vasculaire endotheliale groeifactor (VEGF) of VEGF-receptoren (bijv. bevacizumab, VEGF-Trap).
  3. Bekende voorgeschiedenis van dosisbeperkende overgevoeligheidsreacties op paclitaxel/Cremophor EL.
  4. Zwangere of zogende vrouw. Vrouwelijke proefpersonen die borstvoeding geven, komen in aanmerking als ze stoppen met borstvoeding voorafgaand aan de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en afzien van borstvoeding gedurende de behandelingsperiode en gedurende 14 dagen na de laatste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  5. Melanoom van oculaire oorsprong.
  6. Geschiedenis van een andere maligniteit. Opmerking: proefpersonen die een andere maligniteit hebben gehad en 3 jaar ziektevrij zijn geweest, of proefpersonen met een voorgeschiedenis van volledig gereseceerd niet-melanomateus huidcarcinoom of met succes behandeld in situ carcinoom komen in aanmerking.
  7. Levensverwachting minder dan 3 maanden.

  8. Voorgeschiedenis of klinisch bewijs van metastasen van het centrale zenuwstelsel (CZS) of leptomeningeale carcinomatose, behalve voor proefpersonen die eerder CZS-metastasen hebben behandeld (chirurgie met of zonder radiotherapie, radiochirurgie of gammames) en voldoen aan alle 3 van de volgende criteria:

     1. Zijn asymptomatisch
     2. Gedurende meer dan of gelijk aan 6 maanden voorafgaand aan de inschrijving geen bewijs hebben gehad van actieve CZS-metastasen
     3. Geen behoefte hebben aan steroïden of enzyminducerende anticonvulsiva (EIAC)

  9. Klinisch significante gastro-intestinale afwijkingen, waaronder, maar niet beperkt tot:

     1. Malabsorptiesyndroom
     2. Grote resectie van de maag of dunne darm die de absorptie van het onderzoeksgeneesmiddel kan beïnvloeden
     3. Actieve maagzweerziekte
     4. Inflammatoire darmziekte
     5. Colitis ulcerosa of andere gastro-intestinale aandoeningen met verhoogd risico op perforatie
     6. Geschiedenis van abdominale fistel, gastro-intestinale perforatie of intra-abdominaal abces binnen 28 dagen voorafgaand aan het begin van de studiebehandeling.
  10. Aanwezigheid van ongecontroleerde infectie.
  11. Verlenging van het gecorrigeerde QT-interval (QTc) >480 milliseconden (ms).

  12. Geschiedenis van een of meer van de volgende cardiovasculaire aandoeningen in de afgelopen 6 maanden:

      1. Cardiale angioplastiek of stenting
      2. Myocardinfarct
      3. Instabiele angina
      4. Symptomatische perifere vasculaire ziekte
      5. Klasse III of IV congestief hartfalen, zoals gedefinieerd door de New York Heart Association (NYHA)
  13. Geschiedenis van cerebrovasculair accident, longembolie of onbehandelde diepe veneuze trombose (DVT) in de afgelopen 6 maanden. Personen met recente DVT die gedurende ten minste 6 weken met therapeutische antistollingsmiddelen zijn behandeld, komen in aanmerking.

  14. Slecht gecontroleerde hypertensie [gedefinieerd als systolische bloeddruk (SBP) van ≥150 millimeter kwik (mmHg) of diastolische bloeddruk (DBP) van ≥ 90 mmHg].

      Opmerking: Het starten of aanpassen van antihypertensiva is toegestaan ​​voorafgaand aan deelname aan de studie. De bloeddruk moet twee keer opnieuw worden bepaald met een tussenpoos van minimaal 24 uur. De gemiddelde SBP/DBP-waarden van elke bloeddrukmeting moeten kleiner zijn dan of gelijk zijn aan 150 systolische en 90 diastolische mmHg wil een proefpersoon in aanmerking komen voor het onderzoek.

  15. Voorafgaande grote operatie of trauma binnen 14 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel en/of aanwezigheid van een niet-genezende wond, breuk of zweer.
  16. Bewijs van actieve bloeding of bloedingsdiathese
  17. Bloedspuwing binnen 6 weken na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  18. Alle ernstige en/of onstabiele reeds bestaande medische, psychiatrische of andere aandoeningen die de veiligheid van de proefpersoon, het verkrijgen van geïnformeerde toestemming of de naleving van het onderzoek in gevaar kunnen brengen.
  19. Gebruik van verboden medicijnen binnen 14 dagen na de eerste dosis studiemedicatie.
  20. Bestralingstherapie binnen 28 dagen na de eerste dosis van het onderzoeksgeneesmiddel.
  21. Elke aanhoudende toxiciteit van eerdere antikankertherapie die > Graad 1 is en/of in ernst toeneemt.
  22. Bekende onmiddellijke of vertraagde overgevoeligheidsreactie of eigenaardigheid voor geneesmiddelen die chemisch verwant zijn aan pazopanib.