Pazopanib a paklitaxel jako léčba první linie u pacientů s neresekovatelným melanomem stadia III a stadia IV

Kritéria pro zařazení:

1. Subjekty musí poskytnout písemný informovaný souhlas před provedením postupů nebo hodnocení specifických pro studii a musí být ochotni podřídit se léčbě a sledování. Postupy prováděné jako součást rutinního klinického řízení subjektu (např. krevní obraz, zobrazovací studie) a získané před podepsáním informovaného souhlasu mohou být použity pro účely screeningu nebo základní linie za předpokladu, že tyto postupy jsou prováděny tak, jak je specifikováno v protokolu. Poznámka: Není nutné, aby byl informovaný souhlas získán v rámci screeningového okna specifikovaného protokolem.
2. Histologicky potvrzený kožní melanom s 1) neresekovatelným onemocněním stadia III nebo 2) onemocněním stadia IV podle kritérií American Joint Committee on Cancer (AJCC).

3. Musí mít měřitelnou nemoc [tj. s alespoň jednou měřitelnou lézí podle RECIST]. Měřitelná léze je definována jako léze, kterou lze přesně změřit alespoň v jednom rozměru s nejdelším průměrem ≥20 mm pomocí konvenčních technik nebo ≥10 mm pomocí spirálního CT skenu.

   Poznámka: Subjekty by měly být vyloučeny, pokud jsou všechny měřitelné léze na začátku ozařování v dříve ozářených oblastech. Subjekty účastnící se explorativní analýzy nebudou mít bioptické léze jako jediné místo měřitelného onemocnění.

4. Stav výkonnosti Eastern Cooperative Oncology Group (ECOG) 0 nebo 1
5. Věk 18 let nebo starší

6. Žena je způsobilá vstoupit a zúčastnit se této studie, pokud je z:

   Neplodnost (tj. fyziologicky neschopná otěhotnět), včetně jakékoli ženy, která měla:

   • Hysterektomie
   • Bilaterální ooforektomie (ovarektomie)
   • Oboustranná tubární ligace
   • Je po menopauze

   Subjekty, které neužívají hormonální substituční terapii (HRT), musí mít úplné zastavení menstruace po dobu ≥ 1 roku a být starší 45 let, NEBO v pochybných případech musí mít hodnotu folikuly stimulujícího hormonu (FSH) > 40 miliinternational unit (mIU) )/ml a hodnota estradiolu <40 pg/ml (<140 pmol/l).

   Subjekty musí před zařazením do studie přerušit HRT kvůli možnosti inhibice enzymů cytochromu P450 (CYP), které metabolizují estrogeny a progestiny. U většiny forem HRT musí mezi ukončením HRT a stanovením menopauzálního stavu uplynout alespoň 2-4 týdny; délka tohoto intervalu závisí na typu a dávkování HST. Pokud se zjistí, že žena není po menopauze, musí používat vhodnou antikoncepci, jak je definováno bezprostředně níže.

   Potenciál otěhotnět, včetně jakékoli ženy, která měla negativní těhotenský test v séru během 2 týdnů před první dávkou hodnocené léčby, pokud možno co nejblíže první dávce, a souhlasí s použitím adekvátní antikoncepce. Přijatelné antikoncepční metody, pokud jsou používány důsledně a v souladu s etiketou výrobku a pokyny lékaře, jsou následující:

   • Nitroděložní tělísko s prokázanou poruchovostí nižší než 1 % ročně.
   • Partner po vasektomii, který je sterilní před vstupem ženského subjektu a je jediným sexuálním partnerem pro tuto ženu.
   • Úplná abstinence od pohlavního styku po dobu 14 dnů před expozicí hodnocenému přípravku, během období dávkování a po dobu nejméně 21 dnů po poslední dávce hodnoceného přípravku.
   • Dvoubariérová antikoncepce (kondom se spermicidním želé, pěnový čípek nebo film; bránice se spermicidem; nebo mužský kondom a bránice se spermicidem).

   Poznámka: Perorální antikoncepce není spolehlivá kvůli potenciálním lékovým interakcím.

   Subjekty, které kojí, by měly přerušit kojení před první dávkou studovaného léčiva a měly by se zdržet kojení po celou dobu léčby a 14 dní po poslední dávce studovaného léčiva.

   Muž s partnerkou ve fertilním věku je způsobilý vstoupit do studie a zúčastnit se jí, pokud během studie používá bariérovou metodu antikoncepce nebo abstinuje.

7. Přiměřené funkce orgánového systému, jak je definováno níže:

   Systém:Laboratorní hodnoty

   Hematologické

   • Absolutní počet neutrofilů (ANC) >= 0,5 x 10^9/l
   • Hemoglobin >= 9 g/dl
   • Mezinárodní normalizovaný poměr (INR) <= 1,2 x horní hranice normálu (ULN)
   • Parciální tromboplastinový čas (PTT) <= 1,2 X ULN

   Jaterní

   • Celkový bilirubin <= 1,5 X ULN
   • Aspartátaminotransferáza (AST) a alaninaminotransferáza (ALT) <=2,5 x ULN

   Renální

   • Vypočítaná clearance kreatininu >= 30 ml/min Poznámka: Subjekty nemusely mít transfuzi do 7 dnů od screeningového hodnocení.
   • Krevní destičky >= 100 X 10^9/L
   • Poměr proteinů v moči ke kreatininu (UPC) < 1 Poznámka: Pokud je UPC větší než 1, je nutné stanovit protein v moči za 24 hodin. Subjekty musí mít hodnotu bílkovin v moči za 24 hodin < 1 g, aby byly způsobilé.
8. Korigovaná koncentrace vápníku v séru v normálním rozmezí podle místního klinického laboratorního standardu.
9. Ejekční frakce levé komory (LVEF) je větší nebo rovna dolní hranici normálu (LLN), jak bylo stanoveno echokardiografií nebo skenem s vícenásobnou akvizicí (MUGA).

Kritéria vyloučení:

• Do studie nesmí být zařazeni subjekty splňující kterékoli z následujících kritérií:

  1. Předchozí léčba cytotoxickou protinádorovou terapií. (Předchozí cytokinová nebo výzkumná imunoterapie jsou povoleny, ale musí být dokončeny 28 dní před první dávkou studijní medikace).
  2. Předchozí použití jiných testovaných nebo licencovaných inhibitorů tyrosinkinázy (TKI) nebo činidel, která cílí na vaskulární endoteliální růstový faktor (VEGF) nebo receptory VEGF (tj. bevacizumab, VEGF-Trap).
  3. Známá anamnéza hypersenzitivních reakcí omezujících dávku na paklitaxel/Cremophor EL.
  4. Těhotná nebo kojící samice. Ženské subjekty, které kojí, jsou způsobilé, pokud přeruší kojení před první dávkou studovaného léčiva a zdrží se kojení během léčebného období a po dobu 14 dnů po poslední dávce studovaného léčiva.
  5. Melanom očního původu.
  6. Anamnéza jiné malignity. Poznámka: Vhodné jsou jedinci, kteří měli jinou malignitu a byli bez onemocnění po dobu 3 let, nebo jedinci s anamnézou kompletně resekovaného nemelanomatózního kožního karcinomu nebo úspěšně léčeni in situ karcinomem.
  7. Předpokládaná délka života méně než 3 měsíce.

  8. Anamnéza nebo klinický průkaz metastáz do centrálního nervového systému (CNS) nebo leptomeningeální karcinomatózy s výjimkou subjektů, které již dříve léčily metastázy do CNS (operace s radioterapií nebo bez radioterapie, radiochirurgie nebo gama nůž) a splňují všechna 3 z následujících kritérií:

     1. Jsou asymptomatické
     2. Neměli žádné známky aktivních metastáz do CNS déle nebo rovných 6 měsíců před zařazením
     3. Nevyžadují steroidy nebo antikonvulziva indukující enzymy (EIAC)

  9. Klinicky významné gastrointestinální abnormality včetně, ale bez omezení na:

     1. Malabsorpční syndrom
     2. Velká resekce žaludku nebo tenkého střeva, která by mohla ovlivnit absorpci studovaného léku
     3. Aktivní peptický vřed
     4. Zánětlivé onemocnění střev
     5. Ulcerózní kolitida nebo jiné gastrointestinální stavy se zvýšeným rizikem perforace
     6. Anamnéza břišní píštěle, gastrointestinální perforace nebo intraabdominálního abscesu během 28 dnů před zahájením studijní léčby.
  10. Přítomnost nekontrolované infekce.
  11. Prodloužení opraveného intervalu QT (QTc) >480 milisekund (ms).

  12. Anamnéza jednoho nebo více z následujících kardiovaskulárních stavů během posledních 6 měsíců:

      1. Srdeční angioplastika nebo stentování
      2. Infarkt myokardu
      3. Nestabilní angina pectoris
      4. Symptomatické onemocnění periferních cév
      5. Městnavé srdeční selhání třídy III nebo IV podle definice New York Heart Association (NYHA)
  13. Cévní mozková příhoda, plicní embolie nebo neléčená hluboká žilní trombóza (DVT) v anamnéze během posledních 6 měsíců. Subjekty s nedávnou DVT, kteří byli léčeni terapeutickými antikoagulačními činidly po dobu alespoň 6 týdnů, jsou způsobilí.

  14. Špatně kontrolovaná hypertenze [definovaná jako systolický krevní tlak (SBP) ≥150 milimetrů rtuti (mmHg) nebo diastolický krevní tlak (DBP) ≥ 90 mmHg].

      Poznámka: Zahájení nebo úprava antihypertenzní medikace (léků) je povolena před vstupem do studie. Krevní tlak musí být znovu změřen ve dvou případech, které jsou od sebe vzdáleny minimálně 24 hodin. Průměrné hodnoty SBP/DBP z každého hodnocení krevního tlaku musí být menší nebo rovné 150 systolickým a 90 diastolickým mmHg, aby byl subjekt způsobilý pro studii.

  15. Předchozí velký chirurgický zákrok nebo trauma během 14 dnů od první dávky studovaného léčiva a/nebo přítomnost jakékoli nehojící se rány, zlomeniny nebo vředu.
  16. Důkaz aktivního krvácení nebo krvácivé diatézy
  17. Hemoptýza do 6 týdnů po první dávce studovaného léku.
  18. Jakékoli vážné a/nebo nestabilní již existující lékařské, psychiatrické nebo jiné stavy, které by mohly narušovat bezpečnost subjektu, získání informovaného souhlasu nebo dodržování studie.
  19. Použití jakýchkoli zakázaných léků do 14 dnů od první dávky studovaného léku.
  20. Radiační terapie do 28 dnů od první dávky studovaného léku.
  21. Jakákoli pokračující toxicita z předchozí protirakovinné terapie, která je > 1. stupně a/nebo která progreduje v závažnosti.
  22. Známá okamžitá nebo opožděná hypersenzitivní reakce nebo idiosynkrazie na léky chemicky příbuzné s pazopanibem.