Пазопаниб и паклитаксел в качестве терапии первой линии для пациентов с нерезектабельной меланомой стадии III и стадии IV

Критерии включения:

1. Субъекты должны предоставить письменное информированное согласие до выполнения процедур или оценок, связанных с исследованием, и должны быть готовы соблюдать лечение и последующее наблюдение. Процедуры, проводимые в рамках рутинного клинического ведения субъекта (например, анализ крови, визуализирующие исследования) и полученные до подписания информированного согласия, могут использоваться для скрининга или в исходных целях при условии, что эти процедуры проводятся в соответствии с протоколом. Примечание. Нет необходимости получать информированное согласие в рамках окна скрининга, указанного в протоколе.
2. Гистологически подтвержденная меланома кожи с 1) неоперабельной болезнью стадии III или 2) болезнью стадии IV по критериям Американского объединенного комитета по раку (AJCC).

3. Должно быть измеримое заболевание [т.е. по крайней мере с одним поддающимся измерению поражением по RECIST]. Поддающееся измерению поражение определяется как поражение, которое можно точно измерить по крайней мере в одном измерении с наибольшим диаметром ≥20 мм с использованием обычных методов или ≥10 мм с помощью спиральной компьютерной томографии.

   Примечание. Субъекты должны быть исключены, если все исходные измеримые поражения находятся в пределах ранее облученных областей. Субъекты, участвующие в предварительном анализе, не должны иметь биопсийные поражения как единственные участки измеримого заболевания.

4. Статус эффективности Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) 0 или 1
5. Возраст 18 лет и старше

6. Женщина имеет право участвовать в этом исследовании, если она:

   Недетородный потенциал (т. е. физиологически неспособный забеременеть), включая любую женщину, у которой было:

   • Гистерэктомия
   • Двусторонняя овариэктомия (овариэктомия)
   • Двусторонняя перевязка маточных труб
   • постменопаузальный

   Субъекты, не получающие заместительную гормональную терапию (ЗГТ), должны иметь полное прекращение менструаций в течение ≥1 года и быть старше 45 лет, ИЛИ, в сомнительных случаях, иметь уровень фолликулостимулирующего гормона (ФСГ) >40 миллимеждународных единиц (мМЕ). )/мл и значением эстрадиола <40 пг/мл (<140 пмоль/л).

   Субъекты должны прекратить ЗГТ до включения в исследование из-за возможного ингибирования ферментов цитохрома Р450 (CYP), которые метаболизируют эстрогены и прогестины. Для большинства форм ЗГТ между прекращением ЗГТ и определением менопаузального статуса должно пройти не менее 2-4 недель; длина этого интервала зависит от вида и дозировки ЗГТ. Если установлено, что субъект женского пола не находится в постменопаузе, он должен использовать адекватную контрацепцию, как определено непосредственно ниже.

   Возможность деторождения, включая любую женщину, у которой был отрицательный сывороточный тест на беременность в течение 2 недель до первой дозы исследуемого препарата, предпочтительно как можно ближе к первой дозе, и которая соглашается использовать адекватные средства контрацепции. Приемлемыми методами контрацепции, если они используются последовательно и в соответствии как с этикеткой продукта, так и с инструкциями врача, являются следующие:

   • Внутриматочная спираль с задокументированной частотой отказов менее 1% в год.
   • Вазэктомированный партнер, который был бесплоден до проникновения субъекта женского пола и является единственным сексуальным партнером этой женщины.
   • Полное воздержание от половых контактов в течение 14 дней до воздействия исследуемого продукта, в течение периода дозирования и не менее 21 дня после приема последней дозы исследуемого продукта.
   • Двубарьерная контрацепция (презерватив со спермицидным гелем, пенопластовый суппозиторий или пленка; диафрагма со спермицидом; или мужской презерватив и диафрагма со спермицидом).

   Примечание: оральные контрацептивы ненадежны из-за потенциального лекарственного взаимодействия.

   Кормящие женщины должны прекратить кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и должны воздерживаться от кормления грудью в течение всего периода лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.

   Мужчина с партнершей детородного возраста имеет право участвовать в исследовании, если он использует барьерный метод контрацепции или воздержание во время исследования.

7. Адекватные функции системы органов, как определено ниже:

   Система: Лабораторные значения

   гематологический

   • Абсолютное количество нейтрофилов (АНЧ) >= 0,5 X 10^9/л
   • Гемоглобин >= 9 г/дл
   • Международное нормализованное отношение (МНО) <= 1,2 X верхний предел нормы (ВГН)
   • Частичное тромбопластиновое время (ЧТВ) <= 1,2 X ВГН

   печеночный

   • Общий билирубин <= 1,5 X ВГН
   • Аспартатаминотрансфераза (АСТ) и аланинаминотрансфераза (АЛТ) <=2,5 x ВГН

   почечная

   • Расчетный клиренс креатинина >= 30 мл/мин. Примечание. Субъектам может не быть переливания крови в течение 7 дней после скрининговой оценки.
   • Тромбоциты >= 100 X 10^9/л
   • Соотношение белка мочи к креатинину (СКК) < 1 Примечание. Если СКП больше 1, необходимо оценить белок мочи за 24 часа. Субъекты должны иметь значение белка мочи за 24 часа <1 г, чтобы иметь право на участие.
8. Скорректированная концентрация кальция в сыворотке в пределах нормы в соответствии с местным стандартом клинической лаборатории.
9. Фракция выброса левого желудочка (ФВЛЖ) больше или равна нижнему пределу нормы (НГН) по оценке с помощью эхокардиографии или многоканального сканирования (MUGA).

Критерий исключения:

• Субъекты, отвечающие любому из следующих критериев, не должны быть зачислены в исследование:

  1. Предшествующее лечение цитотоксической противораковой терапией. (Предыдущая цитокиновая или исследовательская иммунотерапия разрешены, но должны быть завершены за 28 дней до первой дозы исследуемого препарата).
  2. Предшествующее использование других исследуемых или лицензированных ингибиторов тирозинкиназы (TKI) или агентов, нацеленных на фактор роста эндотелия сосудов (VEGF) или рецепторы VEGF (т. бевацизумаб, ловушка VEGF).
  3. Известная история дозолимитирующих реакций гиперчувствительности на паклитаксел/Кремофор EL.
  4. Беременная или кормящая женщина. Кормящие женщины имеют право на участие, если они прекращают кормление грудью до приема первой дозы исследуемого препарата и воздерживаются от кормления грудью в течение всего периода лечения и в течение 14 дней после приема последней дозы исследуемого препарата.
  5. Меланома глазного происхождения.
  6. История другого злокачественного новообразования. Примечание. Подходят субъекты, у которых было другое злокачественное новообразование и у которых не было признаков заболевания в течение 3 лет, или субъекты с полной резекцией в анамнезе немеланоматозной карциномы кожи или успешно вылеченной карциномой in situ.
  7. Ожидаемая продолжительность жизни менее 3 месяцев.

  8. Анамнез или клинические признаки метастазов в центральную нервную систему (ЦНС) или лептоменингеального карциноматоза, за исключением субъектов, ранее получавших лечение метастазов в ЦНС (операция с лучевой терапией или без нее, радиохирургия или гамма-нож) и отвечающих всем 3 из следующих критериев:

     1. бессимптомны
     2. Не было признаков активных метастазов в ЦНС в течение более или равного 6 месяцам до зачисления
     3. Не нуждаются в стероидах или противосудорожных препаратах, индуцирующих ферменты (EIAC).

  9. Клинически значимые желудочно-кишечные аномалии, включая, но не ограничиваясь:

     1. Синдром мальабсорбции
     2. Большая резекция желудка или тонкой кишки, которая может повлиять на всасывание исследуемого препарата
     3. Активная пептическая язва
     4. Воспалительное заболевание кишечника
     5. Язвенный колит или другие желудочно-кишечные заболевания с повышенным риском перфорации
     6. Анамнез брюшной фистулы, перфорации желудочно-кишечного тракта или внутрибрюшного абсцесса в течение 28 дней до начала исследуемого лечения.
  10. Наличие неконтролируемой инфекции.
  11. Удлинение скорректированного интервала QT (QTc) >480 миллисекунд (мс).

  12. История любого одного или нескольких из следующих сердечно-сосудистых заболеваний в течение последних 6 месяцев:

      1. Кардиальная ангиопластика или стентирование
      2. Инфаркт миокарда
      3. Нестабильная стенокардия
      4. Симптоматическое заболевание периферических сосудов
      5. Застойная сердечная недостаточность класса III или IV по определению Нью-Йоркской кардиологической ассоциации (NYHA)
  13. История нарушения мозгового кровообращения, легочной эмболии или нелеченого тромбоза глубоких вен (ТГВ) в течение последних 6 месяцев. Субъекты с недавним ТГВ, которые лечились терапевтическими антикоагулянтами в течение не менее 6 недель, имеют право на участие.

  14. Плохо контролируемая артериальная гипертензия [определяется как систолическое артериальное давление (САД) ≥150 миллиметров ртутного столба (мм рт.ст.) или диастолическое артериальное давление (ДАД) ≥90 мм рт.ст.].

      Примечание. До включения в исследование разрешается начинать или корректировать прием антигипертензивных препаратов. Артериальное давление необходимо повторно оценивать в двух случаях с интервалом не менее 24 часов. Средние значения САД/ДАД при каждой оценке артериального давления должны быть меньше или равны 150 систолическому и 90 диастолическому мм рт. ст., чтобы субъект соответствовал критериям участия в исследовании.

  15. Предыдущая серьезная операция или травма в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата и/или наличие любой незаживающей раны, перелома или язвы.
  16. Признаки активного кровотечения или геморрагического диатеза
  17. Кровохарканье в течение 6 недель после первой дозы исследуемого препарата.
  18. Любые серьезные и/или нестабильные ранее существовавшие медицинские, психиатрические или другие состояния, которые могут помешать безопасности субъекта, получению информированного согласия или согласию на участие в исследовании.
  19. Использование любых запрещенных препаратов в течение 14 дней после первой дозы исследуемого препарата.
  20. Лучевая терапия в течение 28 дней после первой дозы исследуемого препарата.
  21. Любая продолжающаяся токсичность от предшествующей противораковой терапии, которая > степени 1 и/или прогрессирует по степени тяжести.
  22. Известные реакции гиперчувствительности немедленного или замедленного действия или индивидуальная непереносимость на препараты, химически родственные пазопанибу.