Donorgenetiks og modtagergenetiks rolle i resultaterne af nyretransplantation

Genetisk variation i regionen MYH9 og APOL1, lokaliseret på kromosom 22, er en væsentlig bidragyder til den øgede risiko for nyresygdom, der karakteriserer populationer af afrikansk oprindelse, selvom det specifikke gen, forårsagende mutationer og de molekylære og cellulære mekanismer stadig mangler at blive bestemt . Vi foreslår at studere rollen af ​​MYH9 og APOL1 genetisk variation, såvel som andre gener, i nyretransplantation, herunder effekten af ​​donor genotype på modtager-resultater og på donor-resultater. Yderligere eksplorative undersøgelser vil tage fat på 1) om variation i andre donorgener kan bidrage til donor- og recipientresultater, hvilket vi kan adressere med kandidatgenstudier eller et genom-dækkende associationsstudie, og 2) om modtagerens genotype bidrager til recipientresultater, hvilket vi vil adresse på lignende måder.

MULTICENTER STUDIE. Vi vil identificere 300 nyretransplantationsdyader (donor/recipient-par), hvor begge individer var af afrikansk afstamning, og nyretransplantationerne blev udført mellem 1995 og 2006. Vi vil inkludere 150 levende donortransplantationer (udvalgt på grundlag af evnen til at lokalisere den overlevende levende donor og deres vilje til at deltage) og 150 afdøde donortransplantationer (udvalgt tilfældigt for at minimere overlevelsesbias af allotransplantatet). Alle forsøgspersoner underskriver samtykker, der er identiske med eller ligner NIH-samtykket.

MODTAGERRESULTATER. Vi antager, at genetiske varianter i nyredonorgenomet og sekundært i modtagergenomet kan bidrage til nyremodtagernes resultater. Vi vil få nyredonor genotyper ved hjælp af blod fra overlevende levende donorer eller ved hjælp af transplanteret nyrebiopsi DNA fra nu afdøde levende donorer, og vi vil opnå afdøde donor genotyper ved at bruge transplanterede nyrebiopsier. Vi vil indhente modtager-DNA, når det er tilgængeligt, fra overlevende modtagere eller fra væv fra afdøde modtagere. Vi vil udføre Cox proportional hazards analyse for at teste den primære hypotese, at donor MYH9 og APOL1 genotype påvirker allograft overlevelse. Vi vil også udvikle en multivariabel model til at forudsige den sidste opfølgning af glomerulær filtrationshastighed, som inkorporerer faktorer, der vides at påvirke transplantationsresultater og undersøge effekten af ​​donor MYH9 og APOL1 genotype. I eksplorative undersøgelser bestemmer vi, om modtagerens genetiske varianter påvirker modtagerens resultater.

DONORRESULTATER. Vi antager, at genetiske varianter i nyredonoren påvirker nyredonorresultaterne. Mens nyredonorer ikke har en øget risiko for kronisk nyresygdom sammenlignet med den generelle befolkning, har de en øget forekomst af mikroalbuminuri. Ydermere ser omfanget af kompensatorisk nyrehypertrofi ud til at variere mellem individer. Vi ønsker at afgøre, om MYH9- og APOL1-genotypen påvirker disse resultater, såvel som den ualmindelige forekomst af åbenlys nyresygdom efter nyredonation. KLINISKE IMPLIKATIONER. Vi mener, at disse undersøgelser vil udvide vores viden om, hvordan donorgenotyper påvirker resultaterne af nyretransplantation for både donorer og modtagere.

SAMARBEJDSSTUDIE. I separate, men relaterede undersøgelser vil vi arbejde med forskellige samarbejdspartnere, som forfølger lignende spørgsmål under forskningsprotokoller, som de har genereret, og som de har lokale IRB-godkendelser for. Vi vil modtage fra disse samarbejdspartnere materialer til fremstilling af DNA, hvorfra vi vil genotype APOL1 og andre gener, der vides eller antages at være relateret til donor- og modtagertransplantationsresultater.