Donorgenetikk og mottakergenetikks rolle i nyretransplantasjonsresultater

Genetisk variasjon i regionen MYH9 og APOL1, lokalisert på kromosom 22, er en viktig bidragsyter til den økte risikoen for nyresykdom som karakteriserer populasjoner av afrikansk avstamning, selv om det spesifikke genet, kausative mutasjoner og de molekylære og cellulære mekanismene gjenstår å bestemme. . Vi foreslår å studere rollen til MYH9 og APOL1 genetisk variasjon, så vel som andre gener, i nyretransplantasjon, inkludert effekten av donor genotype på mottakerutfall og på donorutfall. Ytterligere utforskende studier vil ta for seg 1) om variasjon i andre donorgener kan bidra til giver- og mottakerutfall, noe vi kan adressere med kandidatgenstudier eller en genomomfattende assosiasjonsstudie og 2) om mottakergenotype bidrar til mottakerutfall, som vi vil adresse på lignende måter.

MULTICENTER STUDIE. Vi vil identifisere 300 nyretransplantasjonsdyader (donor/mottaker-par), der begge individene var av afrikansk avstamning og nyretransplantasjonene ble utført mellom 1995 og 2006. Vi vil inkludere 150 levende donortransplantasjoner (valgt på grunnlag av evnen til å lokalisere den overlevende levende donoren og deres vilje til å delta) og 150 avdøde donortransplantasjoner (valgt tilfeldig, for å minimere overlevelsesskjevhet for allograften). Alle forsøkspersoner signerer samtykker som er identiske eller lik NIH-samtykket.

MOTTAKERRESULTAT. Vi antar at genetiske varianter i nyredonorgenomet og sekundært i mottakers genom kan bidra til nyremottakerutfall. Vi vil skaffe nyredonorgenotyper ved å bruke blod fra overlevende levende givere eller ved å bruke transplantert nyrebiopsi-DNA fra nå avdøde levende givere, og vi vil skaffe avdøde donorgenotyper ved å bruke transplanterte nyrebiopsier. Vi vil skaffe mottaker-DNA, når tilgjengelig, fra overlevende mottakere eller fra vev hentet fra avdøde mottakere. Vi vil utføre Cox proporsjonal fareanalyse for å teste den primære hypotesen, at donor MYH9 og APOL1 genotype påvirker allograftoverlevelse. Vi vil også utvikle en multivariabel modell for å forutsi siste oppfølging av glomerulær filtrasjonshastighet, som inkluderer faktorer som er kjent for å påvirke transplantasjonsutfall og undersøke effekten av donor MYH9 og APOL1 genotype. I eksplorative studier bestemmer vi om mottakerens genetiske varianter påvirker mottakerutfall.

DONORRESULTAT. Vi antar at genetiske varianter hos nyredonoren påvirker nyredonorutfall. Mens nyredonorer ikke har økt risiko for kronisk nyresykdom sammenlignet med befolkningen generelt, har de en økt forekomst av mikroalbuminuri. Videre ser omfanget av kompensatorisk nyrehypertrofi ut til å variere mellom individer. Vi ønsker å finne ut om MYH9- og APOL1-genotypen påvirker disse resultatene, så vel som den uvanlige forekomsten av åpenbar nyresykdom etter nyredonasjon. KLINISKE IMPLIKASJONER. Vi tror at disse studiene vil utvide vår kunnskap om hvordan donorgenotyper påvirker nyretransplantasjonsresultater for både givere og mottakere.

SAMARBEIDSSTUDIE. I separate, men relaterte studier, vil vi jobbe med ulike samarbeidspartnere som forfølger lignende spørsmål under forskningsprotokoller som de har generert og som de har lokale IRB-godkjenninger for. Vi vil motta fra disse samarbeidspartnerne materialer for fremstilling av DNA, hvorfra vi vil genotype APOL1 og andre gener som er kjent eller antatt å være relatert til donor- og mottakertransplantasjonsutfall.