Tacrolimus versus cyclophosphamid som behandling for lupus nefritis

Systemisk lupus erythematosus (SLE) er en multisystem autoimmun sygdom. Omkring 60 % af SLE-patienterne har nyresygdom, og patienter med hurtigt fremadskridende ødelæggelse af nyreparenkym har betydeligt dårligere prognose. Lægemiddelbehandlinger, der anvender kortikosteroider, cyclophosphamid og/eller mycophenolatmofetil, har forbedret patientresultater, men et betydeligt antal patienter har refraktær sygdom eller kan ikke tolerere disse lægemidler. Desuden har SLE-patienter, som er delvist responsive eller resistente over for behandling, betydelig morbiditet, dødelighed og forværring af nyrefunktionen. Hos patienter med lupus nefritis (LN) er de to hovedårsager til morbiditet og dødelighed således behandlings- eller patientrelaterede. Det er blevet foreslået, at der udvikles nye terapier til SLE, der mere specifikt retter sig mod de relevante immunopatogenetiske veje, for at opnå større effektivitet og reducere terapirelaterede toksiciteter, og for at redde eller beskytte nyrefunktionen.

Tacrolimus (TAC) er et immunsuppressivt makrolid af calcineurinhæmmergruppen (CNI), som administreres bredt efter organtransplantation. I 1989, Takabayashi K. et al. undersøgte virkningen af ​​TAC på en murin model af SLE og viste, at den forlængede levetiden, reducerede proteinuri og forhindrede progression af nefropati, selvom det ikke havde nogen nævneværdig effekt på niveauet af anti-dsDNA-antistoffer. Nyere mindre undersøgelser har vist, at TAC kan være en effektiv behandling af nefritisk syndrom og LN8-11. Der er dog ringe klinisk erfaring i brugen af ​​TAC til behandling af LN, især for LN med svær nyresygdom, og begrænset viden om den sammenlignende effekt af TAC og andre terapier.

I dette komparative åbne kohortestudie sammenlignede vi effektiviteten og sikkerheden af ​​TAC og CYC i behandlingen af ​​diffus proliferativ og membranøs lupus nefritis med alvorlig nyresygdom.

LN er karakteriseret ved autoantistof-medieret vaskulitis, der kan føre til hurtig progression af multisystem- og organskader. Nyrerne er ofte involveret på grund af udskillelse af overskydende urinprotein og/eller hurtigt fremadskridende nyreskade, og der kan opstå nyresygdom i slutstadiet. Behandlingsrelaterede forskelle i hyppigheden af ​​nyresvigt er muligvis ikke synlige tidligt i behandlingsforløbet, men der er klare fordele ved hurtig remission, effektiv profylakse mod tilbagefald og forebyggelse af nyresvigt.

Et intravenøst ​​puls-CYC-regime har været "guldstandard" immunsuppressivt regime til behandling af LN. Aktiveringen af ​​lymfocytter, produktion af autoantistof og høj ekspression af IFN-y i kredsløbet og nyrevævet er vigtige indikatorer for nyreskade ved SLE. Tidligere kliniske og dyreforsøg har vist, at TAC-terapi hæmmer T-lymfocytaktivering, undertrykker cytokinproduktion i lymfocytter, undertrykker antigen-induceret monokin (TNF-α) produktion i makrofager, reducerer interleukin-2 mRNA-ekspression, sænker serumniveauer af IFN-γ og IFN-y-mRNA-ekspression i nyre og milt og reducerer serumniveauer af IgG-klasse anti-DNA-antistoffer. En nylig undersøgelse viste også, at TAC-behandling påvirker B-celle-antistofresponser indirekte ved at interferere med T-hjælperceller.

Risikoen for nyresvigt i slutstadiet er særlig høj hos patienter med diffus proliferativ glomerulonefritis. På trods af det mangfoldige og komplekse samspil mellem forskellige årsagsfaktorer hos individuelle patienter, har to tidligere undersøgelser antydet, at SLE-patienter, der oplever glomerulonefritis, der ikke aftager efter behandling med konventionelle immunsuppressive terapier, har øget risiko for efterfølgende forringelse af nyrefunktionen og dårligt langsigtet resultat. Dette tyder på, at der er et presserende behov for alternative immunsuppressive terapier til behandling af SLE, og motiverede vores undersøgelse af TAC. På den anden side er det velkendt, at calcineurinhæmmere (såsom TAC) er forbundet med kronisk nefrotoksicitet. For eksempel har Tse et al. viste, at en af ​​seks patienter udviklede kronisk nefrotoksicitet efter 10 måneders TAC-behandling. Som calcineurinhæmmer har TAC et lavere potentiale for nefrotoksicitet end cyclosporin.

Opportunistisk infektion er en alvorlig komplikation, der kan skyldes behandling af LN med immunsuppressive lægemidler.