Tacrolimo versus ciclofosfamida como tratamento para nefrite lúpica

O lúpus eritematoso sistêmico (LES) é uma doença autoimune multissistêmica. Cerca de 60% dos pacientes com LES têm doença renal, e os pacientes com destruição rapidamente progressiva do parênquima renal têm prognóstico significativamente pior. As terapias medicamentosas que empregam corticosteroides, ciclofosfamida e/ou micofenolato de mofetil melhoraram os resultados dos pacientes, mas um número significativo de pacientes apresenta doença refratária ou não tolera esses medicamentos. Além disso, os pacientes com LES que são parcialmente responsivos ou resistentes ao tratamento apresentam significativa morbidade, mortalidade e exacerbações da função renal. Assim, em pacientes com nefrite lúpica (NL), as duas principais causas de morbidade e mortalidade são relacionadas ao tratamento ou relacionadas ao paciente. Tem sido sugerido que novas terapias sejam desenvolvidas para o LES que visam mais especificamente as vias imunopatogenéticas relevantes, de modo a alcançar maior eficácia e reduzir as toxicidades relacionadas à terapia, e para salvar ou proteger a função renal.

O tacrolimus (TAC) é um macrólido imunossupressor do grupo dos inibidores da calcineurina (CNI) amplamente administrado após o transplante de órgãos. Em 1989, Takabayashi K. et al. estudaram o efeito do TAC em um modelo murino de LES e mostraram que ele prolongou a expectativa de vida, reduziu a proteinúria e preveniu a progressão da nefropatia, embora não tivesse efeito apreciável nos níveis de anticorpos anti-dsDNA. Estudos de pequena escala mais recentes mostraram que o TAC pode ser um tratamento eficaz para a síndrome nefrítica e LN8-11. No entanto, há pouca experiência clínica no uso de TAC para tratamento de NL, especialmente para NL com doença renal grave, e conhecimento limitado da eficácia comparativa de TAC e outras terapias.

Neste estudo comparativo de coorte aberto, comparamos a eficácia e segurança de TAC e CYC no tratamento de nefrite lúpica proliferativa difusa e membranosa com doença renal grave.

A NL é caracterizada por vasculite mediada por autoanticorpos que pode levar à rápida progressão de danos multissistêmicos e de órgãos. Os rins são frequentemente envolvidos devido à excreção de proteína urinária excessiva e/ou lesão renal rapidamente progressiva, podendo resultar em doença renal terminal. Diferenças relacionadas ao tratamento nas taxas de insuficiência renal podem não ser discerníveis no início do tratamento, mas há vantagens definidas de remissão rápida, profilaxia eficaz contra recaída e prevenção de insuficiência renal.

Um regime de CYC de pulso intravenoso tem sido o regime imunossupressor "padrão ouro" para o tratamento de NL. A ativação de linfócitos, a produção de autoanticorpos e a alta expressão de IFN-γ na circulação e no tecido renal são importantes indicadores de lesão renal no LES. Estudos clínicos e animais anteriores mostraram que a terapia TAC inibe a ativação de linfócitos T, suprime a produção de citocinas em linfócitos, suprime a produção de monocina induzida por antígeno (TNF-α) em macrófagos, reduz a expressão de mRNA de interleucina-2, diminui os níveis séricos de IFN-γ e expressão do mRNA do IFN-γ no rim e no baço, e diminui os níveis séricos de anticorpos anti-DNA da classe IgG. Um estudo recente também mostrou que o tratamento com TAC afeta indiretamente as respostas de anticorpos das células B, interferindo nas células T auxiliares.

O risco de insuficiência renal terminal é particularmente alto em pacientes com glomerulonefrite proliferativa difusa. Apesar da interação diversificada e complexa de vários fatores causais em pacientes individuais, dois estudos anteriores sugeriram que pacientes com LES que apresentam glomerulonefrite que não diminui após o tratamento com terapias imunossupressoras convencionais têm risco aumentado de deterioração subsequente da função renal e pior prognóstico a longo prazo. Isso sugere que há uma necessidade urgente de terapias imunossupressoras alternativas para o tratamento do LES e motivou nossa investigação do TAC. Por outro lado, sabe-se que os inibidores da calcineurina (como o TAC) estão associados à nefrotoxicidade crônica. Por exemplo, Tse et al. mostraram que um dos seis pacientes desenvolveu nefrotoxicidade crônica após 10 meses de terapia com TAC. Como um inibidor da calcineurina, o TAC tem menor potencial de nefrotoxicidade do que a ciclosporina.

A infecção oportunista é uma complicação grave que pode resultar do tratamento da NL com drogas imunossupressoras.