Takrolimuusi versus syklofosfamidi lupusnefriitin hoitona

Systeeminen lupus erythematosus (SLE) on monisysteeminen autoimmuunisairaus. Noin 60 %:lla SLE-potilaista on munuaissairaus, ja potilailla, joilla on nopeasti etenevä munuaisparenkyyman tuhoutuminen, on huomattavasti huonompi ennuste. Lääkehoidot, joissa käytetään kortikosteroideja, syklofosfamidia ja/tai mykofenolaattimofetiilia, ovat parantaneet potilaiden hoitotuloksia, mutta merkittävällä osalla potilaista on refraktaarinen sairaus tai he eivät siedä näitä lääkkeitä. Lisäksi SLE-potilailla, jotka ovat osittain herkkiä tai resistenttejä hoidolle, on merkittävä sairastuvuus, kuolleisuus ja munuaisten toiminnan paheneminen. Siten potilailla, joilla on lupus nefriitti (LN), kaksi pääasiallista sairastuvuuden ja kuolleisuuden syytä ovat hoitoon tai potilaaseen liittyviä. On ehdotettu, että SLE:hen kehitetään uusia hoitoja, jotka kohdistuvat tarkemmin asiaankuuluviin immunopatogeneettisiin reitteihin, jotta saavutetaan suurempi teho ja vähennetään hoitoon liittyviä toksisuusvaikutuksia sekä pelastetaan tai suojellaan munuaisten toimintaa.

Takrolimuusi (TAC) on kalsineuriinin estäjäryhmän (CNI) immunosuppressiivinen makrolidi, jota käytetään laajalti elinsiirron jälkeen. Vuonna 1989 Takabayashi K. et ai. tutki TAC:n vaikutusta SLE:n hiirimalliin ja osoitti, että se pidensi elinikää, vähensi proteinuriaa ja esti nefropatian etenemistä, vaikka sillä ei ollut havaittavaa vaikutusta anti-dsDNA-vasta-aineiden tasoihin. Uusimmat pienimuotoiset tutkimukset ovat osoittaneet, että TAC voi olla tehokas hoito nefriittisyndroomalle ja LN8-11:lle. Kliinistä kokemusta TAC:n käytöstä LN:n hoidossa on kuitenkin vähän, erityisesti vaikeaa munuaissairautta sairastavan LN:n hoidossa, ja tietoa TAC:n ja muiden hoitojen vertailusta tehokkuudesta on vain vähän.

Tässä vertailevassa avoimessa kohorttitutkimuksessa vertailimme TAC:n ja CYC:n tehokkuutta ja turvallisuutta diffuusin proliferatiivisen ja membranoottisen lupusnefriitin hoidossa vaikean munuaissairauden kanssa.

LN:lle on tunnusomaista autovasta-ainevälitteinen vaskuliitti, joka voi johtaa usean järjestelmän ja elinvaurion nopeaan etenemiseen. Munuaiset ovat usein mukana liiallisen virtsan proteiinin erittymisen ja/tai nopeasti etenevän munuaisvaurion vuoksi, ja seurauksena voi olla loppuvaiheen munuaissairaus. Hoitoon liittyvät erot munuaisten vajaatoiminnan esiintymistiheyksissä eivät ehkä ole havaittavissa hoidon alkuvaiheessa, mutta nopeasta remissiosta, tehokkaasta uusiutumisen ehkäisystä ja munuaisten vajaatoiminnan ehkäisystä on olemassa selvät edut.

Laskimonsisäinen pulssi-CYC-ohjelma on ollut "kultastandardi" immunosuppressiivinen hoito LN:n hoidossa. Lymfosyyttien aktivaatio, autovasta-aineiden tuotanto ja IFN-y:n korkea ekspressio verenkierrossa ja munuaiskudoksessa ovat tärkeitä indikaattoreita munuaisvauriosta SLE:ssä. Aiemmat kliiniset ja eläintutkimukset ovat osoittaneet, että TAC-hoito estää T-lymfosyyttien aktivaatiota, estää sytokiinien tuotantoa lymfosyyteissä, estää antigeenin aiheuttaman monokiini (TNF-α) tuotannon makrofageissa, vähentää interleukiini-2-mRNA:n ilmentymistä, alentaa seerumin IFN-y-tasoja ja IFN-y:n mRNA:n ilmentyminen munuaisissa ja pernassa ja alentaa IgG-luokan anti-DNA-vasta-aineiden seerumitasoja. Äskettäinen tutkimus osoitti myös, että TAC-hoito vaikuttaa B-solujen vasta-ainevasteisiin epäsuorasti häiritsemällä T-auttajasoluja.

Loppuvaiheen munuaisten vajaatoiminnan riski on erityisen suuri potilailla, joilla on diffuusi proliferatiivinen glomerulonefriitti. Huolimatta eri aiheuttavien tekijöiden moninaisista ja monimutkaisista vuorovaikutuksista yksittäisillä potilailla, kaksi aikaisempaa tutkimusta viittaavat siihen, että SLE-potilailla, joilla on glomerulonefriitti, joka ei vähene tavanomaisten immunosuppressiivisten hoitojen jälkeen, on lisääntynyt riski munuaisten toiminnan heikkenemiseen ja huonoon pitkäaikaiseen lopputulokseen. Tämä viittaa siihen, että vaihtoehtoisille immunosuppressiivisille hoitomuodoille on kiireellinen tarve SLE:n hoitoon, ja motivoi TAC-tutkimuksemme. Toisaalta tiedetään hyvin, että kalsineuriinin estäjät (kuten TAC) liittyvät krooniseen nefrotoksisuuteen. Esimerkiksi Tse et ai. osoitti, että yhdelle kuudesta potilaasta kehittyi krooninen nefrotoksisuus 10 kuukauden TAC-hoidon jälkeen. Kalsineuriinin estäjänä TAC:lla on pienempi munuaistoksisuuden mahdollisuus kuin siklosporiinilla.

Opportunistinen infektio on vakava komplikaatio, joka voi johtua LN:n hoidosta immunosuppressiivisilla lääkkeillä.