Tacrolimus versus cyclophosphamide comme traitement de la néphrite lupique

Le lupus érythémateux disséminé (LES) est une maladie auto-immune multisystémique. Environ 60 % des patients atteints de LES ont une maladie rénale, et les patients présentant une destruction rapidement progressive du parenchyme rénal ont un pronostic significativement plus sombre. Les thérapies médicamenteuses qui emploient des corticostéroïdes, du cyclophosphamide et/ou du mycophénolate mofétil ont amélioré les résultats pour les patients, mais un nombre important de patients ont une maladie réfractaire ou ne peuvent pas tolérer ces médicaments. De plus, les patients atteints de LES qui répondent partiellement ou qui résistent au traitement présentent une morbidité, une mortalité et des exacerbations importantes de la fonction rénale. Ainsi, chez les patients atteints de néphrite lupique (LN), les deux principales causes de morbidité et de mortalité sont liées au traitement ou liées au patient. Il a été suggéré que de nouvelles thérapies soient développées pour le LES qui ciblent plus spécifiquement les voies immunopathogénétiques pertinentes, afin d'atteindre une plus grande efficacité et de réduire les toxicités liées à la thérapie, et de sauver ou de protéger la fonction rénale.

Le tacrolimus (TAC) est un macrolide immunosuppresseur du groupe des inhibiteurs de la calcineurine (CNI) largement administré après une transplantation d'organe. En 1989, Takabayashi K. et al. ont étudié l'effet du TAC sur un modèle murin de LES et ont montré qu'il prolongeait la durée de vie, réduisait la protéinurie et empêchait la progression de la néphropathie, bien qu'il n'ait aucun effet appréciable sur les niveaux d'anticorps anti-dsDNA. Des études à petite échelle plus récentes ont montré que TAC peut être un traitement efficace pour le syndrome néphritique et LN8-11. Cependant, il existe peu d'expérience clinique dans l'utilisation de la TAC pour le traitement de la LN, en particulier pour la LN avec une insuffisance rénale sévère, et une connaissance limitée de l'efficacité comparative de la TAC et d'autres thérapies.

Dans cette étude de cohorte comparative en ouvert, nous avons comparé l'efficacité et l'innocuité du TAC et du CYC dans le traitement de la néphrite lupique diffuse proliférative et membraneuse avec insuffisance rénale sévère.

La LN est caractérisée par une vascularite médiée par les auto-anticorps qui peut entraîner une progression rapide des lésions multisystémiques et organiques. Les reins sont souvent atteints en raison de l'excrétion de protéines urinaires excessives et/ou d'une lésion rénale rapidement évolutive, et une insuffisance rénale terminale peut en résulter. Les différences liées au traitement dans les taux d'insuffisance rénale peuvent ne pas être perceptibles au début du traitement, mais il existe des avantages certains d'une rémission rapide, d'une prophylaxie efficace contre les rechutes et de la prévention de l'insuffisance rénale.

Un régime intraveineux d'impulsions CYC a été le régime immunosuppresseur "gold standard" pour le traitement de la LN. L'activation des lymphocytes, la production d'auto-anticorps et la forte expression d'IFN-γ dans la circulation et le tissu rénal sont des indicateurs importants de lésions rénales dans le LED. Des études cliniques et animales antérieures ont montré que la thérapie TAC inhibe l'activation des lymphocytes T, supprime la production de cytokines dans les lymphocytes, supprime la production de monokine induite par l'antigène (TNF-α) dans les macrophages, réduit l'expression de l'ARNm de l'interleukine-2, diminue les taux sériques d'IFN-γ et l'expression de l'ARNm de l'IFN-γ dans le rein et la rate, et diminue les taux sériques d'anticorps anti-ADN de classe IgG. Une étude récente a également montré que le traitement TAC affecte indirectement les réponses des anticorps des lymphocytes B en interférant avec les cellules T auxiliaires.

Le risque d'insuffisance rénale terminale est particulièrement élevé chez les patients atteints de glomérulonéphrite proliférative diffuse. Malgré l'interaction diverse et complexe de divers facteurs causals chez les patients individuels, deux études antérieures ont suggéré que les patients atteints de LED qui souffrent de glomérulonéphrite qui ne diminue pas après un traitement avec des thérapies immunosuppressives conventionnelles ont un risque accru de détérioration ultérieure de la fonction rénale et de mauvais résultats à long terme. Cela suggère qu'il existe un besoin urgent de thérapies immunosuppressives alternatives pour le traitement du LES, et a motivé notre enquête sur le TAC. D'autre part, il est bien connu que les inhibiteurs de la calcineurine (tels que TAC) sont associés à une néphrotoxicité chronique. Par exemple, Tse et al. ont montré qu'un patient sur six développait une néphrotoxicité chronique après 10 mois de traitement par TAC. En tant qu'inhibiteur de la calcineurine, le TAC a un potentiel de néphrotoxicité inférieur à celui de la cyclosporine.

L'infection opportuniste est une complication grave qui peut résulter du traitement de LN avec des médicaments immunosuppresseurs.