Tacrolimus versus Cyclophosphamid zur Behandlung von Lupusnephritis

Systemischer Lupus erythematodes (SLE) ist eine multisystemische Autoimmunerkrankung. Etwa 60 % der SLE-Patienten haben eine Nierenerkrankung, und Patienten mit schnell fortschreitender Zerstörung des Nierenparenchyms haben eine deutlich schlechtere Prognose. Arzneimitteltherapien, die Kortikosteroide, Cyclophosphamid und/oder Mycophenolatmofetil verwenden, haben die Patientenergebnisse verbessert, aber eine beträchtliche Anzahl von Patienten leidet an einer refraktären Erkrankung oder verträgt diese Arzneimittel nicht. Darüber hinaus weisen SLE-Patienten, die teilweise auf die Behandlung ansprechen oder resistent sind, eine erhebliche Morbidität, Mortalität und eine Verschlechterung der Nierenfunktion auf. Daher sind bei Patienten mit Lupusnephritis (LN) die beiden Hauptursachen für Morbidität und Mortalität behandlungs- oder patientenbedingt. Es wurde vorgeschlagen, neue Therapien für SLE zu entwickeln, die gezielter auf die relevanten immunpathogenetischen Signalwege abzielen, um eine höhere Wirksamkeit zu erreichen, therapiebedingte Toxizitäten zu reduzieren und die Nierenfunktion zu erhalten oder zu schützen.

Tacrolimus (TAC) ist ein immunsuppressives Makrolid aus der Gruppe der Calcineurin-Inhibitoren (CNI), das häufig nach Organtransplantationen verabreicht wird. 1989 stellten Takabayashi K. et al. untersuchten die Wirkung von TAC an einem Mausmodell von SLE und zeigten, dass es die Lebensdauer verlängerte, die Proteinurie reduzierte und das Fortschreiten der Nephropathie verhinderte, obwohl es keinen nennenswerten Einfluss auf die Konzentration von Anti-dsDNA-Antikörpern hatte. Neuere kleinere Studien haben gezeigt, dass TAC eine wirksame Behandlung für das nephritische Syndrom und LN8-11 sein kann. Allerdings gibt es wenig klinische Erfahrung mit der Verwendung von TAC zur Behandlung von LN, insbesondere bei LN mit schwerer Nierenerkrankung, und nur begrenzte Kenntnisse über die vergleichende Wirksamkeit von TAC und anderen Therapien.

In dieser vergleichenden offenen Kohortenstudie verglichen wir die Wirksamkeit und Sicherheit von TAC und CYC bei der Behandlung von diffuser proliferativer und membranöser Lupusnephritis mit schwerer Nierenerkrankung.

LN ist durch eine Autoantikörper-vermittelte Vaskulitis gekennzeichnet, die zu einem schnellen Fortschreiten von Multisystem- und Organschäden führen kann. Aufgrund der übermäßigen Ausscheidung von Urinprotein und/oder einer schnell fortschreitenden Nierenschädigung sind häufig die Nieren betroffen, was zu einer Nierenerkrankung im Endstadium führen kann. Behandlungsbedingte Unterschiede in der Häufigkeit von Nierenversagen sind möglicherweise zu Beginn der Behandlung nicht erkennbar, es gibt jedoch eindeutige Vorteile einer schnellen Remission, einer wirksamen Rückfallprophylaxe und der Verhinderung von Nierenversagen.

Ein intravenöses Puls-CYC-Regime war der „Goldstandard“ immunsuppressive Regime für die Behandlung von LN. Die Aktivierung von Lymphozyten, die Produktion von Autoantikörpern und die hohe Expression von IFN-γ im Kreislauf und im Nierengewebe sind wichtige Indikatoren für eine Nierenschädigung bei SLE. Frühere klinische Studien und Tierstudien haben gezeigt, dass die TAC-Therapie die Aktivierung von T-Lymphozyten hemmt, die Zytokinproduktion in Lymphozyten unterdrückt, die Antigen-induzierte Monokinproduktion (TNF-α) in Makrophagen unterdrückt, die Interleukin-2-mRNA-Expression verringert und die Serumspiegel von IFN-γ senkt und IFN-γ-mRNA-Expression in Niere und Milz und verringert die Serumspiegel von Anti-DNA-Antikörpern der IgG-Klasse. Eine kürzlich durchgeführte Studie zeigte auch, dass die TAC-Behandlung die B-Zell-Antikörperreaktionen indirekt beeinflusst, indem sie mit T-Helferzellen interferiert.

Das Risiko eines Nierenversagens im Endstadium ist bei Patienten mit diffuser proliferativer Glomerulonephritis besonders hoch. Trotz des vielfältigen und komplexen Zusammenspiels verschiedener ursächlicher Faktoren bei einzelnen Patienten deuten zwei frühere Studien darauf hin, dass SLE-Patienten, bei denen eine Glomerulonephritis auftritt, die nach der Behandlung mit herkömmlichen immunsuppressiven Therapien nicht abklingt, ein erhöhtes Risiko für eine spätere Verschlechterung der Nierenfunktion und ein schlechtes Langzeitergebnis haben. Dies deutet darauf hin, dass ein dringender Bedarf an alternativen immunsuppressiven Therapien zur Behandlung von SLE besteht, und hat unsere Untersuchung von TAC motiviert. Andererseits ist bekannt, dass Calcineurin-Inhibitoren (wie TAC) mit chronischer Nephrotoxizität verbunden sind. Beispielsweise haben Tse et al. zeigten, dass einer von sechs Patienten nach 10 Monaten TAC-Therapie eine chronische Nephrotoxizität entwickelte. Als Calcineurin-Inhibitor weist TAC ein geringeres nephrotoxisches Potenzial auf als Ciclosporin.

Eine opportunistische Infektion ist eine schwere Komplikation, die aus der Behandlung von LN mit Immunsuppressiva resultieren kann.